【实体瘤L043】PM8002注射液治疗晚期恶性实体瘤
一、临床试验项目名称
评价PM8002注射液在晚期实体肿瘤患者中的耐受性、安全性、药代动力学特征及初步疗效的I期临床试验及在晚期实体瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验
二、适应症
晚期恶性实体瘤
三、试验药物介绍
PM8002注射液是一款双特异性抗体药物，免疫和抗血管的双抗药物，同时发挥免疫抑制和抗血管生成的作用。
四、主要入选标准
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1.自愿参加临床研究；完全了解本研究并签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序； |
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2.男性或女性，年龄18至75岁（含边界值）； |
3.经组织学或细胞学证实的恶性实体瘤受试者；
I期剂量递增或IIa期固定剂量研究：晚期恶性实体瘤受试者，无标准有效治疗方案，或经标准治疗方案无效或复发，或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案（对非小细胞肺癌，需既往病史中无已知的EGFR突变，或ALK基因融合阳性，或ROS1重排）；
IIa剂量扩展研究（暂未开展）：
非鳞非小细胞肺癌：经组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌，且既往病史中无已知的EGFR突变，或ALK基因融合阳性，或ROS1重排。受试者必须经过至少一线含铂类化疗后进展（如受试者在辅助治疗期间或之后6个月内复发，或在新辅助治疗期间或6个月内进展，辅助或新辅助治疗若为含铂化疗，则被视为已接受一线化疗）。受试者将分为2个队列接受PM8002治疗：1）既往未接受过肿瘤免疫治疗的队列；2）既往接受过含有PD-1或PD-L1单/双抗治疗且6个月后进展的队列；
肝细胞癌：经组织学/细胞学证实或通过《原发性肝癌诊疗规范（2019年版）》进行临床诊断的，且不可切除的局部晚期或转移性肝细胞癌（非肝硬化患者需要经过组织学确认诊断）。既往未接受过局部治疗（如射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等）者，或在接受局部治疗后治疗范围内的靶病灶出现了符合 RECIST v1.1的进展，则受试者有资格参与研究。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗；
肾细胞癌：经病理学检查证实患有肾细胞癌，伴有透明细胞组织学或肉瘤样组织学（肉瘤样分化，不考虑初始上皮细胞类型）特征，且不可手术切除的局部晚期或转移性肾细胞癌。受试者必须在一线治疗后进展，或不可耐受或拒绝接受一线治疗； |
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4.既往抗肿瘤治疗所致的所有急性毒性反应缓解至0-1级（根据NCI CTCAE 5.0版）或者至入选/排除标准可接受的水平。脱发等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外； |
5.有充足的器官功能（开始研究治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医学支持的情况下），定义如下：
（1）血液系统：
中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；
血小板计数（PLT）≥100×109/L；
血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
（2）肝功能：
总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN，Gilbert病患者≤3×ULN；
谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）≤3×ULN（在IIa期剂量扩展研究中，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（骨转移受试者，ALP≤5×ULN）；
（3）肾功能：
血清肌酐≤1.5×ULN或 肌酐清除率≥50 ml/min【Cockcroft-Gault公式：([140-年龄]×体重[kg] × [0.85，仅对于女性])/(72 × 肌酐 (mg/dl))】；
尿蛋白定性≤1+；如尿蛋白定性≥2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量<1 g，则可以接受；
（4）凝血功能：未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应≤1.5×ULN；肝转移或肝癌受试者应≤2×ULN； |
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6.体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1； |
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7.预期生存期≥12周； |
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8.根据RECIST 1.1标准，受试者至少有1个既往未经局部治疗的可测量病灶 [可接受位于既往局部治疗区域，但之后根据RECIST 1.1标准确认发生了PD的可测量病灶；不接受将仅有的骨转移或仅有的中枢神经系统转移作为可测量病灶]（仅适用于IIa期）或可评估病灶（仅适用于I期）； |
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9.有生育能力的女性受试者开始研究治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）； |
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10.男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子； |
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11.受试者须提供可用于PD-L1分析的肿瘤组织标本，需为开始本研究治疗前24个月内的归档标本，或在开始研究治疗前28天内采集的新鲜活检标本（不接受骨活检标本）（本项要求仅适用于IIa期；对于I期，建议尽量获得受试者的肿瘤组织标本）； |
五、主要排除标准
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1.严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市试验药物）过敏史或已知对本研究药物任何成分过敏； |
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2.高血压危象或高血压脑病病史； |
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3.软脑膜炎病史； |
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4.无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史； |
5.具有重大出凝血障碍或其他明显出血风险证据：
（1）颅内出血或脊髓内出血病史；
（2）肿瘤病灶侵犯大血管且具有明显出血风险者（如中央型肺鳞癌）；
（3）开始研究治疗前6个月内，发生过血栓形成或栓塞事件，或患有显著的血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤）；
（4）筛选前1个月内出现任何原因的临床显著的咯血或肿瘤出血；
（5）开始研究治疗前2周内，使用出于治疗目的的抗凝治疗（低分子量肝素除外）；
（6）开始研究治疗前10天内，使用抗血小板药物治疗，如阿司匹林（>325 mg/天）、氯吡格雷（>75 mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他唑等；
（7）开始研究治疗前7天内，进行了粗针穿刺活检或其他小手术，不包括血管输液装置的放置； |
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6.目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，除非是局部放疗引起； |
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7.目前有活动性结核； |
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8.开始研究治疗前6个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗（如CD137激动剂），或使用过免疫检查点抑制剂治疗（如CTLA-4、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等）（IIa期针对NSCLC的扩展研究中，可接受既往使用过含有PD-1或PD-L1单/双抗治疗且6个月后进展的受试者）； |
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9.既往接受抗血管生成疗法时，出现过与抗血管生成疗法相关的≥3级毒性（发热等研究者认为对受试者不产生安全性风险的毒性除外）； |
10.在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物：
（1）开始研究治疗前28天之内进行过大手术（注：大手术定义为任何进行了广泛切除的侵入性手术，如进入体腔、移除器官或正常解剖结构改变；若间皮细胞屏障（如胸膜腔、腹膜、脑膜）被打开，则该手术被认定为大手术。以组织活检为目的的手术、中枢静脉导管通路置入不属于大手术）或有未愈合的伤口、溃疡或骨折；
（2）开始研究治疗前28天内接种减毒活疫苗；
（3）开始研究治疗前28天内接受过化疗、放疗、生物治疗、内分泌治疗、免疫治疗等抗肿瘤治疗，或接受过任何其他未上市研究药物的治疗；以下情况也需排除：开始研究治疗前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；开始研究治疗前2周或药物的5个半衰期内（以时间长者为准）接受过口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物治疗；开始研究治疗前2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；
（4）开始研究治疗前28天内接受过全身免疫刺激剂治疗（如干扰素-α、白介素-2）或仍处于治疗药物的 5 个半衰期内（取二者中较长者）；
（5）开始研究治疗前2周内接受过静脉使用广谱抗生素治疗；
（6）开始研究治疗前2周内接受过全身免疫抑制药物治疗（如皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺、抗TNF-α药物），以下情况除外：急性低剂量全身免疫抑制药物治疗；短时间（≤7天）、剂量不高于10 mg/d强的松或同等药物的皮质类固醇用于治疗非自身免疫性状况；局部、鼻内、眼内、关节腔内或吸入用皮质类固醇；
（7）长期每日接受非甾体类抗炎药（NSAID）治疗（允许偶尔用于缓解疾病症状，如头痛或发热）； |
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11.已知具有脑脊膜转移，或无法控制的或有症状的中枢神经系统（CNS）转移，表现为出现临床症状、脑水肿、脊髓压迫和/或进展性生长。有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者，如果明确接受过治疗且在开始研究治疗前停用抗惊厥药和类固醇8周后经研究者判定临床表现稳定，则可以入组研究； |
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12.存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史且预期复发（包括但不局限于：全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、自身免疫性肝炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低、需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘受试者。以下情况除外：1型糖尿病；无需全身治疗的皮肤病[如白癜风、银屑病、脱发]；只需接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；童年期已完全缓解的哮喘，成年后无需任何干预；或其他预计在无外部触发因素的状态下病情不会复发的受试者）； |
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13.开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）； |
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14.开始研究治疗前6个月内，出现以下情况：心肌梗死、严重/不稳定型心绞痛、有临床意义的心律失常且需要临床干预者、脑血管意外/卒中、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下出血、美国纽约心脏病学会（NYHA）分级≥II级的心功能不全； |
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15.开始研究治疗前6个月内，有腹瘘、气管食管瘘、胃肠穿孔或腹腔脓肿病史； |
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16.目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液； |
17.开始研究治疗前，存在：
先天性长QT综合征
使用心脏起搏器
左室射血分数（LVEF）<50%
QTcF间期 > 480 msec（QTcF=QT/(RR^0.33)）
心肌肌钙蛋白I或T >2.0 ULN
控制不佳的糖尿病（空腹血糖≥13.3 mM）
控制不佳的高血压（收缩压≥150 mmHg和/或舒张压≥95 mmHg）； |
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18.在筛选期间或开始研究治疗前，出现不明原因的发热>38.5°C（经研究者判断，因肿瘤原因导致的发热可以入组）； |
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19.已知有异体器官移植史或异体造血干细胞移植史； |
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20.已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史； |
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21.既往有明确的神经或精神障碍史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等； |
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22.人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或已知患有获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）； |
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23.梅毒抗体阳性； |
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24.HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL；HCV-Ab阳性，且HCV-RNA高于研究中心检测下限； |
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25.经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受研究药物治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及不良事件的解释造成混淆的； |
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26.预期在研究期间需要接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗； |
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27.处于孕期或哺乳期的女性； |
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28.其它研究者认为不适合参加本研究的情况。 |
六、研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）
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序号 |
省份 |
城市 |
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1 |
上海 |
上海 |
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2 |
河南 |
郑州 |
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3 |
辽宁 |
沈阳 |
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4 |
江苏 |
南京 |
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5 |
湖北 |
武汉 |
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6 |
山东 |
临沂 |
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7 |
重庆 |
重庆 |
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8 |
北京 |
北京 |
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9 |
浙江 |
台州 |
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10 |
吉林 |
长春 |
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11 |
陕西 |
西安 |
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12 |
山西 |
太原（待启动） |
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13 |
福建 |
福州（待启动） |
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14 |
黑龙江 |
哈尔滨（待启动） |
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15 |
广东 |
广州（待启动） |
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16 |
四川 |
成都（待启动） |
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17 |
江苏 |
常州（待启动） |
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18 |
河北 |
石家庄（待启动） |
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19 |
湖南 |
长沙（待启动） |
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20 |
安徽 |
合肥（待启动） |
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21 |
四川 |
宜宾（待启动） |
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22 |
陕西 |
宝鸡（待启动） |
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23 |
云南 |
昆明（待启动） |
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24 |
湖南 |
常德（待启动） |
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25 |
浙江 |
杭州（待启动） |
*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*
