【淋巴瘤L041】IBI319（PD-1和CD137双特异性抗体注射液）联合 IBI301（重组人-鼠嵌合抗 CD20 单克隆抗体注射液）治疗晚期淋巴瘤

一、临床试验项目名称
评估 IBI319 治疗晚期恶性肿瘤受试者的安全性、耐受性及初步疗效的开放性、多中心、Ia/Ib 期研究

二、适应症
晚期淋巴瘤

三、试验药物介绍
IBI319：重组抗程序性死亡受体 1（PD-1）和抗分化抗原簇 137（CD137）双特异性抗体注射液

四、主要入选标准

1. 符合以下条件的肿瘤类型； Ia期： Ia剂量爬坡阶段人群为具有经组织学或细胞学确认的标准治疗失败或不耐受的局部晚期、复发或转移性实体瘤或晚期淋巴瘤受试者； Ia剂量扩展阶段人群为接受标准治疗失败的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）、经典型霍奇金淋巴瘤受试者。既往治疗中没有发生导致抗PD-1/PD-L1单抗永久停药的不良事件； Ib期： 队列H： 1) 经组织学或细胞学证实的CD20阳性的B细胞淋巴瘤； 2) 经标准治疗失败； 3) 能提供存档或新鲜肿瘤组织样本以评估PD-L1/PD-1表达状态及进行探索性分析基因突变或表达亚型；

2. 签署书面知情同意书；

3. 年龄≥18岁且≤75岁的男性或女性；

4. 预期生存时间≥12周；

5. 实体瘤患者根据RECIST v1.1至少有1个可测量病灶（既往未接受过放疗，或既往放疗或局部治疗后证实发生进展），基线时经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）（首选静脉注射造影剂）准确测量显示其长直径≥10 mm（非淋巴结病灶）或短轴≥15 mm（淋巴结病灶），且病灶适合反复准确测量。淋巴瘤患者根据Lugano2014评价标准至少有一个可测量且18F-FDG摄取的高代谢病灶（淋巴结病灶最大长径＞15 mm，淋巴结外病灶最大长径＞10 mm）

6. 美国东部肿瘤协作组体力状态（ECOG PS）评分为0或1分；

7. 具有充分的器官和骨髓功能（研究药物首次给药前2周内使用任何细胞及生长因子治疗的受试者应除外），定义如下： a) 血常规：绝对中性粒细胞计数（Absolute Neutrophil Count, ANC）≥1.5×109/L或正常范围内；血小板计数（platelet, PLT）≥100×109/L；血红蛋白含量（hemoglobin, HGB）≥9.0 g/dL； b) 肝功能：血清总胆红素（Total Bilirubin, TBIL）≤1.5×正常值上限（Upper Limit of Normal Value, ULN），肝转移或者已证实患有Gilbert综合征的患者，TBIL≤2×ULN；对于无肝转移的受试者，丙氨酸氨基转移酶（Alanine Aminotransferase, ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（Aspartate Transferase, AST）≤2.5×ULN，肝转移的受试者，ALT或AST≤5×ULN； c) 肾功能：采用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（Clearance of Creatinine, CCr）（使用实际体重）或测量24小时尿液采集量计算出的肌酐清除率≥50 mL/min； d) 尿常规结果显示尿蛋白＜2+；对基线时尿试纸检测显示尿蛋白≥2+的受试者，应进行24小时尿液采集且24小时内尿液中的蛋白含量＜1g（如果两种检测方法都被采用，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格）； e) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）和国际标准化比率（International Normalized Ratio, INR）≤1.5×ULN（接受抗凝治疗的受试者指标在治疗范围内）； f) 促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone, TSH）在正常范围内；如果TSH不在正常范围内，游离T3和T4需在正常范围；

8. 育龄期女性受试者或伴侣为育龄期妇女的男性受试者，需在整个治疗期及治疗期后180天内采取有效的避孕措施；

9. 女性受试者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性受试者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经；

五、主要排除标准

1. 既往曾接受过针对抗PD-1/抗PD-L1/抗PD-L2抗体与抗CD137抗体或CD137重组融合蛋白联合或双抗治疗；

2. 既往曾接受靶向CD137之外的其他免疫介导的治疗，包括但不限于抗CTLA-4、抗PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体（仅针对Ib期队列C-I）；

3. 已知的EGFR突变或ALK基因重排的NSCLC患者（如既往未行检测，不强制要求检测）；

4. 已知的KRAS突变型、BRAF突变、HER2过表达或扩增的结直肠癌患者；

5. 正在参与另一项干预性临床研究，或处于干预性研究的随访阶段；

6. 在研究药物首次给药之前4周之内接受过任何研究性药物；

7. 在研究药物首次给药之前2周之内接受最后一次抗肿瘤治疗（系统化疗、内分泌治疗、小分子靶向治疗、肿瘤栓塞术或以抗肿瘤为适应症的中草药、中成药治疗）等。在研究药物首次给药前4周之内接受最后一剂生物制品（如大分子抗体类药物）。在研究药物首次给药前1周之内接受过姑息性放射治疗；

8. 在研究药物首次给药之前4周之内使用过免疫抑制药物，不包括： a) 鼻内吸入性局部类固醇治疗或局部类固醇注射（如关节腔内注射）； b) 未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗； c) 糖皮质激素作为过敏反应的预防用药（如CT前用药）；

9. 需要长期系统性激素或任何其它系统性免疫抑制的药物治疗；

10. 在研究药物首次给药之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至NCI CTCAE v5.0 0级或1级或入组标准规定水平的毒性（不包括脱发或乏力）；

11. 在研究药物首次给药之前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；

12. 在研究药物首次给药之前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸、开腹手术、血管介入手术，其它由研究者定义），或者当前存在未愈合的伤口、溃疡或骨折。注：以姑息治疗为目的，对于孤立病灶的局部手术治疗是可以接受的；

13. 预计在试验治疗期间接受其它抗肿瘤治疗（允许姑息性放疗）；

14. 有肺炎史并需要激素治疗，或者有间质性肺病（包括既往史和现病史）；

15. 已知有中枢神经系统（CNS）转移、脊髓压迫或癌性脑膜炎，有软脑脊膜癌病史。对于无症状脑转移或脑转移病灶经过治疗后症状稳定的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：脑转移病灶长径均≤1.5厘米；中枢神经系统之外有可测量的病灶；无中脑、脑桥、小脑、脑膜、延髓或脊髓转移；没有神经系统症状，没有脊髓压迫；临床上稳定至少4周，没有新的或扩大的脑转移瘤的证据，并在研究治疗之前停止了皮质类固醇和抗惊厥药物治疗至少14天；

16. 患有活动性自身免疫性疾病或炎性疾病（包括炎症性肠病[例如溃疡性结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、乳糜泻、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征或Wegener综合征[肉芽肿伴多血管炎]、格雷夫氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等），或既往2年内有该病病史（在近2年之内不需系统治疗的白癜风、银屑病、脱发或格雷夫氏病，仅需要甲状腺激素替代治疗的甲状腺功能减退以及仅需要胰岛素替代治疗的1型糖尿病受试者可以入组）。仅存在自身免疫抗体阳性的受试者需根据研究者判断确认是否存在自身免疫性疾病；

17. 急性或者慢性活动性乙型肝炎[定义为乙型肝炎表面抗原（HbsAg）和/或乙型肝炎核心抗体（HbcAb）阳性且乙型肝炎病毒（HBV）DNA拷贝数≥1×103拷贝数/ml或≥200 IU/ml]；

18. 急性或慢性活动性丙型肝炎（HCV），即HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限；

19. HIV感染者（HIV 1/2抗体阳性）；

20. 已知的梅毒活动性感染、活动性肺结核；

21. 未能控制的并发疾病，如： a) 开始研究治疗前4周内发生需要干预的严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或重症肺炎并发症而住院治疗；或开始研究治疗前2周内接受过治疗性口服或静脉注射抗生素； b) 症状性充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级II-IV级）或症状性或控制不佳的心律失常； c) 即使给予规范治疗仍然未受控制的动脉高血压（收缩压≥160 mmHg或舒张压≥100 mmHg）； d) 在入选治疗前6个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作； e) 需要立即干预的食管或胃静脉曲张（例如，绑扎或硬化治疗）或根据研究者的意见或咨询胃肠病学专家或肝脏病学专家认为其出血风险较高，有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的受试者在入组前3个月内必须接受内镜评估； f) 在入选研究前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件； g) 在入组前3个月内有深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞的病史（植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成不被视为“严重”血栓栓塞；在入组前6个月内有肺栓塞）； h) 门静脉癌栓同时累及门脉主干和左右分支，或同时累及主干和肠系膜上静脉、下腔静脉癌栓；上腔静脉癌栓、上腔静脉综合征； i) 不受控制的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性； j) 肝性脑病、肝肾综合征或Child-Pugh＞7或更为严重肝硬化； k) 有肠梗阻或肠穿孔风险的受试者（包括但不限于急性憩室炎、腹腔脓肿、腹腔癌病史）或以下疾病的病史：炎性肠病或广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻； l) 显著的营养不良，如需要静脉补充营养液。首剂研究治疗之前营养不良纠正后稳定4周以上者可以入组； m) 肿瘤侵犯周围重要脏器或血管（如纵膈大血管、上腔静脉、下腔静脉、腹主动脉、气管、食管、心脏、心包等），或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险； n) 食管或气管腔内支架植入术后； o) 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将受试者列为不符合参加本研究的资格； p) 或符合以下特征的神经，精神疾病/社会状况：影响研究要求的依从性，显著增加不良事件风险，或影响受试者提供书面知情同意书的能力；

22. 已知原发性免疫缺陷病史；

23. 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；

24. 在入选研究前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管的病史；

25. 伴有未控制的需要反复引流的第三间隙积液，如胸水、腹水、心包积液等（不需要引流积液或停止引流3天积液无明显增加的患者可以入组）；

26. 已知受试者既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应，或对任何IBI319制剂成分过敏，或对拟入选队列的其他联合用药或其制剂成分过敏；

27. 妊娠或哺乳期的女性受试者。

六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	湖北	武汉
2	湖南	长沙
3	天津	天津
4	浙江	杭州

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*