【实体瘤L084】KM257双抗治疗晚期HER2 阳性或表达的晚期实体瘤
一、临床试验项目名称
评价 KM257 在 HER2 阳性或表达的晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和有效性的单臂、开放、多中心的 I 期临床研究
二、适应症
晚期实体瘤
三、试验药物介绍
KM257 双特异性抗体：重组抗 HER2 结构域Ⅱ和结构域Ⅳ双特异性抗体注射液
四、主要入选标准
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1. 自愿签署知情同意书； |
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2. 签署知情同意书当天已年满 18 周岁且小于 75 周岁的男性或女性； |
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3. 受试者需患有经组织学或细胞学确认的晚期实体瘤； |
4. HER2 阳性或表达（以最近一次组织样本检查报告为准），符合以下相应阶段要求：
Ia 期：HER2 阳性或表达，包括 IHC(3+)、IHC(2+)或 IHC(+)；
Ib 期第一组、第三组、第四组、第六组和第七组：HER2 阳性，包括 IHC(3+)；IHC(2+)进一步检测 ISH 阳性；
Ib 期第二组和第五组：HER2 扩增：（FISH/CISH）HER2/CEP17≥2.0；
并符合以下相应阶段各组具体要求：
• Ia 期和 Ib 期第一组：晚期复发或转移性实体瘤的患者，可参考（但不限于）Ib 期特定类型的肿瘤，患者自上次抗肿瘤治疗以来出现疾病进展，无可用的标准治疗、不耐受或拒绝标准治疗；
• Ib 期第二组至第七组：患有下列特定类型肿瘤的受试者
1) 第二组：HER2 扩增的 RAS 和 BRAF 野生型，患有不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌，且既往接受过至少一线标准治疗过程中或治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）；
2) 第三组：患有晚期复发或转移性乳腺癌，且经过曲妥珠单抗联合化疗的一线治疗方案治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）；
3) 第四组：患有无法切除的局部晚期、复发或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌，且经过至少一种含/或不含曲妥珠单抗的一线治疗方案治疗后疾病进展（可接受的组织样本检测报告需在一线治疗方案治疗疾病进展后重新检测，如无法提供，需提供组织样本进行中心实验室复核）；
4) 第五组：患有 HER2 扩增的晚期胆道癌（肝内或肝外胆管癌或胆囊癌），且既往未接受针对晚期胆道癌的系统性治疗；
5) 第六组：患有局部晚期、复发或转移性尿路上皮癌（包括膀胱、输尿管、肾盂及尿道来源），无法手术切除根治或手术治疗后复发，且既往未接受过针对局部晚期或转移性尿路上皮癌的系统性治疗；
6) 第七组：患有晚期复发或转移性子宫内膜癌，不适合手术或者放疗，且既往未接受针对复发或转移性子宫内膜癌的系统性治疗。
以上第五组至第七组允许辅助或新辅助治疗在确诊晚期和/或不可切除疾病前至少 6 个月完成； |
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5. ECOG 体能状态评分为 0 或 1； |
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6. 病灶要求：Ia 期允许受试者有可评估但不可测量的病灶；Ib 期受试者必须至少有一个可测量的病灶【实体瘤可测量病灶的定义参照 RECIST v1.1】； |
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7. 预期生存期≥12 周； |
8. 受试者必须达到以下实验室检查值以保证器官与造血功能充分（在试验药物给药前 2 周内未接受输血，促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子等造血生长因子治疗，及保肝治疗）：
（1）血液系统
中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥ 1.5×109/L
血小板 ≥ 100×109/L
血红蛋白 ≥ 9 g/dL
（2）肾脏
血清肌酐 ≤ 1.5 倍正常范围上限（ULN）且肌酐清除率≥ 60 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算）
（3）肝脏
总胆红素 ≤ 1.5 倍 ULN
AST （SGOT）和 ALT （SGPT）：Ia 期：≤ 2.5 倍 ULN；Ib 期：≤ 2.5 倍 ULN，或≤5 倍 ULN（对于有肝转移的受试者）
（4）凝血
国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤ 1.5 倍 ULN
活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 倍 ULN |
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9. 具有生育能力的男性和育龄期女性必须同意从签署同意书开始，直至试验药物末次给药后 6 个月的期间内，采用有效的避孕措施。育龄期女性在首次试验药物给药前 3天内的妊娠检测必须为阴性； |
五、主要排除标准
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1. 已知的患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤（包括脑膜肿瘤）、有症状的或未经治疗的 CNS 转移（包括脑膜转移）的受试者。对于已经完全切除的和（或）放疗后保持稳定或出现改善的 CNS 转移，如在筛选前至少 4 周内的影像学检查显示疾病稳定、无脑水肿表现，且无需使用糖皮质激素和抗惊厥药物，则不在排除标准之列； |
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2. 在 Ib 期排除在试验药物首次给药前 2 年内患有其他恶性肿瘤的受试者，但患有基底细胞癌、原位乳腺癌、原位宫颈癌并经过根治性治疗的未复发转移受试者除外； |
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3. 在试验药物首次给药前 2 周内接受过化疗、靶向治疗、以抗肿瘤为目的的中草药或中成药治疗或其他抗癌系统治疗的受试者； |
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4. 在试验药物首次给药前 4 周内接受过重大手术（由研究者判定）或根治性放射治疗的受试者；或在试验药物首次给药前 2 周内接受过姑息性放射治疗的受试者；或在试验药物首次给药前 8 周内接受过以治疗为目的的放射性药剂（锶、钐等）的受试者； |
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5. 在试验药物首次给药前 4 周内接受过其它临床试验用药品或治疗的受试者； |
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6. 患有间质性肺病或非感染性肺炎及有相关病史的受试者； |
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7. 已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染病史的受试者； |
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8. 活动性乙型肝炎（HBsAg 阳性，且 HBV-DNA＞1000IU/ml）或丙型肝炎病毒感染（抗-HCV 阳性且 HCV-RNA 阳性）； |
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9. 在试验药物首次给药前 2 周内患有需要系统性治疗的活动性感染； |
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10. 在试验药物首次给药前 4 周内存在不能控制的胸腔积液、心包积液、腹腔积液（注意：受试者存在仅可通过影像学检查发现的少量积液不在排除标准之列）； |
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11. 接受过器官移植的受试者； |
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12. 任何未消退的、既往抗肿瘤治疗导致的 CTCAE v5.0 分级≥1 级的毒性（脱发等研究者判断无安全风险的毒性除外）； |
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13. 对抗体药物有严重的过敏反应病史或有严重的过敏性哮喘史（CTCAE v5.0 分级≥3级）的受试者； |
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14. 已知有酗酒或药物滥用史的受试者； |
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15. 有重大心血管疾病（如充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、心房纤颤、严重的心律失常等）的受试者：在试验药物首次给药前 6 个月内，发生过急性心肌缺血、不稳定型心绞痛的受试者；充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 NYHA 分级≥ 2 级）的受试者；左室射血分数（LVEF）<50%；长 QT 综合征病史或已证实有长 QT 综合征家族史的受试者；用 Fridericia 公式计算的心率校正后的 QTcF 间期> 450msec（男性）和> 470msec（女性）； |
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16. 在试验药物首次给药前 6 个月内出现脑血管意外，包括短暂性脑缺血发作或脑卒中病史； |
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17. 已知患有可能影响试验依从性的精神疾病的受试者； |
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18. 研究者认为受试者存在任何临床或实验室检查异常或其他原因而不适合参加本临床研究； |
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19. Ib 期适应症扩展第二组：KRAS/NRAS 基因第 2、3、4 号外显子以及 BRAF 基因的 V600E 中已知有激活突变的受试者。 |
六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）
*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*
