【前列腺癌L004】ISIS 560131注射液治疗AR-V7 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
一、临床试验项目名称
评价 ISIS 560131 在雄激素受体剪接变异体 7（AR-V7）阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中的安全性、疗效和药代动力学的 IIa 期临床研究
二、适应症
AR-V7 阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）
三、试验药物介绍
ISIS 560131是从Ionis Pharmaceutical公司引进的一款反义核酸创新药。ISIS 560131通过其反义核酸独特的作用机制对于雄激素依赖性和雄激素非依赖性的AR通路相关的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）均有抑制作用。
四、主要入选标准
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1.年龄18-80岁（含18和80岁），男性； |
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2.东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分0～2分； |
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3.预计生存期至少3个月； |
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4.患有组织学或细胞学检查证实的前列腺腺癌，无神经内分泌或小细胞特征； |
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5.IHC检查AR-V7为阳性（阳性定义为：根据“染色强度结合阳性细胞数百分比综合计分0-4系统”评定，计分＞2分为阳性）； |
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6.筛选期影像学检查证明的前列腺癌远处转移（注：远处转移病灶应满足TNM分期对于远处转移的要求）； |
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7.根据RECIST v1.1确认有可测量的病灶（注：此标准仅适用于扩展阶段）； |
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8.已接受双侧睾丸切除术，或正在接受药物去势治疗的患者，且筛选期血清睾酮水平≤1.73 nmol/L（50 ng/dL）。其中，接受药物去势的患者，在本研究期间（包括筛选期、治疗期和随访期）需继续接受促黄体激素释放激素（LHRHA）激动剂或拮抗剂维持雄激素阻断治疗； |
9.在入选研究时，疾病发生进展。疾病进展定义为受试者在接受入选标准第8条中所述的雄激素去势治疗的同时，发生了下列 3项中的 1项或 1项以上：
①PSA进展，定义为至少2次PSA水平升高（每次间隔时间≥1周，且筛选时的PSA水平应≥1ng/mL）；
②发生RECIST 1.1标准中定义的软组织病灶进展；
③骨病灶进展定义为骨扫描时发现至少两个新增病灶，针对模棱两可的结果采用另一种成像技术（例如：CT或MRI）进行确认； |
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10.既往接受过第二代抗雄激素或阿比特龙治疗（包括参加上述药物的临床试验），但是治疗失败（6个月内出现疾病进展）或前期缓解但之后复发的患者【复发定义参考入选标准9】；或无法耐受第二代抗雄激素或阿比特龙治疗的患者；（注：第二代抗雄激素药物包括：恩杂鲁胺、Apalutamide、Darolutamide、SHR3680、HC-1119，普克鲁胺等）； |
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11.既往接受过含细胞毒药物（如：多西他赛、卡巴他赛、米托蒽醌或雌莫司汀）的化疗，但是治疗失败；或患者不能耐受细胞毒药物化疗；或不适合接受细胞毒药物化疗的患者； |
12.器官功能水平必须符合下列要求（且检查前2周内未接受输血或造血生长因子治疗）：
a)中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L；
b)血小板（PLT）≥100x109/L；
c)血红蛋白（Hb）≥90g/L；
d)活化部分凝血酶时间（APTT）≤1.5xULN，国际标准化比值（INR）≤2.0xULN；
e)总胆红素（TBIL）≤1.5 xULN；
f)无肝转移患者ALT和AST≤1.5xULN（出现肝转移患者≤5xULN）；
g)肌酐（CR）≤1.5xULN或肌酐清除率≥60ml/min（满足任何一条即满足此标准）； |
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13.受试者必须同意在研究期间以及试验药物末次给药后3个月内采用两种可接受的避孕法，其中一种应为屏障避孕法； |
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14.经研究者判断，能够遵守试验方案者； |
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15.自愿参加本次临床试验，理解研究程序且自愿签署知情同意书； |
五、主要排除标准
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1.入组前4 周内接受过其他抗前列腺癌治疗（去势治疗除外），包括化疗、免疫治疗、靶向治疗、雌激素治疗、抗雄激素治疗、全身放射性治疗、抗肿瘤功效的中草（成）药等，或其他干预性的临床试验药物治疗；或6周内接受过亚硝脲类或丝裂霉素治疗；或6周内接受过比卡鲁胺或尼鲁米特治疗。或在基线影像检查前≤14 天完成骨转移病灶或软组织病灶的姑息放疗和手术的患者（姑息放疗的病灶不能为后续进行RECIST 1.1 评估的靶病灶）； |
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2. 使用双磷酸盐或地诺单抗等治疗骨转移或骨相关疾病的受试者，在入组前4周内用药不规律者； |
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3. 入组前既往抗肿瘤治疗毒性尚未恢复，根据国家癌症研究所常见不良事件标准术语（NCI-CTCAE v5.0）进行分级判断，仍有≥1级的毒性反应（脱发除外）； |
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4. 入组前28天内动过外科大手术（外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术），或术后还没有完全恢复（研究者判断加入临床试验存在风险）者； |
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5. 入组前4周内使用过可能降低PSA水平的植物药（如锯棕榈）或类固醇全身治疗，或计划本试验期间使用这类药物；（除外用于预防或治疗过敏的临时性的类固醇类药物使用）； |
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6. 在过去5年内，除前列腺癌外还患过其他恶性肿瘤，但是已治愈的局限性肿瘤可以入组，如基底或鳞状细胞皮肤癌； |
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7. 入组前6个月内发生过临床严重的血管疾病，包括：急性的动静脉栓塞，急性栓塞性动脉炎、血栓性静脉炎，急性肺栓塞，急性冠脉综合症（包括心肌梗塞、不稳定性心绞痛等），急性脑血管疾病，弥漫性血管内凝血； |
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8. 经研究者判断存在肿瘤骨转移所导致的严重骨损伤，包括控制不佳的严重骨疼痛，最近 6 个月内发生的或预计近期很可能发生的重要部位病理性骨折和脊髓压迫等； |
9.已知有严重的心血管疾病，包括如下其中任意情况（注：以下情况如在筛选期间已恢复或稳定则可考虑入组）：
a)心力衰竭，达到纽约心脏病协会（NYHA）标准Ⅲ级或Ⅳ级；
b)未控制的高血压（经稳定的药物治疗后，血压仍在收缩压≥140mmHg，或舒张压≥90mmHg）；
c)经治疗干预仍无法有效控制的室上性心律失常或室性心律失常； |
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10. 已知有脑或中枢神经系统转移的患者； |
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11. 有间质性肺炎、肺纤维化等严重的肺部疾病； |
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12. 作为受试者参加其它药物临床试验，末次试验药物给药距本次临床试验首次给药在4 周以内； |
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13. 过敏体质者，或已知对本试验药物组分有过敏史者； |
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14. 患有活动性肝炎，其他活动性感染等，包括：丙肝病毒HCV抗体阳性且HCV-RNA检测高于正常范围；或乙肝病毒（HBV）感染活动期（乙肝表面抗原阳性且HBV-DNA检测值高于正常范围）；或梅毒螺旋体抗体阳性且具有临床意义并诊断为梅毒感染；或其他需全身治疗的严重感染； |
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15. 有免疫缺陷病史（包括HIV检测阳性，其他获得性、先天性免疫缺陷疾病）或器官移植史； |
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16. 阿司匹林口服禁忌的患者（例如：因患胃溃疡等胃肠道疾病，不能持续服用阿司匹林的患者）； |
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17. 既往有记录的神经或精神障碍史； |
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18. 研究者认为患者不适合参加本研究（如不符合患者最获益的治疗，患者依从性差等）。 |
六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）
*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*
