【实体瘤L087】PM1032注射液治疗晚期实体肿瘤

一、临床试验项目名称
评价PM1032注射液在晚期实体肿瘤受试者中的耐受性、安全性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床试验及在晚期实体肿瘤中考察初步疗效的IIa期临床试验

二、适应症
晚期实体肿瘤

三、试验药物介绍
PM1032注射液是抗 Claudin18.2/4-1BB 双特异性抗体，由人源化抗 CLDN18.2 单克隆抗体的 Fc 的 C 端经柔性肽稳定连接抗 4-1BB 人源化单域抗体后获得。PM1032 能够在高表达 Claudin18.2 的肿瘤局部，通过一端结合 Claudin18.2 另一端同时结合 4-1BB 进而特异性地介导激活 4-1BB 信号通路，从而达到增强肿瘤微环境中的 T 细胞活性以及诱导肿瘤抗原特异性的记忆 T 细胞的生成。

四、主要入选标准

1. 自愿参加临床研究；完全了解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵循并有能力完成所有试验程序；

2. 男性或女性，年龄18至75岁（含边界值）；

3. 经组织学或细胞学证实、局部晚期不可手术切除或转移的恶性肿瘤受试者，无标准治疗方案，或标准治疗方案失败或不耐受标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗方案： I期剂量递增研究：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌等； I期初步剂量扩展试验、IIa期剂量扩展试验和固定剂量试验：胃/胃食管结合部腺癌、食管癌、胰腺癌、其他瘤种（胆道恶性肿瘤、结直肠癌、浆液性卵巢癌等）；

4. 有充足的器官功能（开始试验治疗前14天内，未接受输血、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或其他医学支持的情况下） ，定义如下： 血液系统： 中性粒细胞计数（ANC）≥ 1.5×109/L； 血小板计数（PLT）≥ 100×109/L； 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L； 肝功能： 总胆红素（TBIL）≤ 正常上限（ULN）； Gilbert病患者应 ≤3×ULN； 谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT） ≤ 1.5×ULN；碱性磷酸酶（ALP）≤ 1.5×ULN（骨转移受试者除外） 肾功能： 血清肌酐 ≤ 1.5×ULN或 肌酐清除率 ≥ 50 mL/min； 尿蛋白定性 ≤ 1+；如尿蛋白定性 ≥ 2+，则需进行24 h尿蛋白定量检查，如24 h尿蛋白定量<1 g，则可以接受； 凝血功能：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）应 ≤ 1.5×ULN； 肝转移或肝癌受试者应 ≤ 2×ULN；

5. 体力状况美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分为0-1；

6. 预期生存期 ≥ 12周；

7. I期剂量递增研究：根据RECIST 1.1，至少有一个可评估的肿瘤病灶；I期初步剂量扩展、固定剂量研究、 IIa期剂量扩展研究：根据RECIST 1.1，至少有一个可测量的肿瘤病灶。

8. 受试者应提供研究治疗前24个月内的归档肿瘤组织标本，如无法获得归档标本，须在研究治疗前28天内活检采集标本（不接受骨活检标本）；

9. 有生育能力的女性受试者开始试验治疗前7天内的血妊娠结果为阴性，且愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施（如宫内节育器、避孕套）；

10. 男性受试者愿意从签署知情同意书起至末次用药结束后6个月内，保持禁欲或采取经医学认可的高效避孕措施，且在此期间不捐献精子；

五、主要排除标准

1. 严重过敏性疾病史、严重药物（含未上市的试验药物）过敏史或已知对本试验用药任何成分过敏；

2.既往接受过4-1BB单/双抗等免疫共刺激分子激动剂治疗；

3.既往接受过靶向CLDN18.2单/双抗或细胞治疗;

4.有肝炎（非酒精性脂肪性肝炎、酒精性或自身免疫性肝炎）或肝硬化病史；

5.活动性乙型肝炎（HBsAg或者HBcAb阳性，且HBV-DNA > 500 IU/mL或研究中心检测下限[仅当研究中心检测下限高于500IU/mL时]）；活动性丙型肝炎（HCV抗体阳性且HCV-RNA高于研究中心检测下限），允许纳入接受除干扰素外的预防性抗病毒治疗的患者；

6.存在以下胃肠道症状： 开始研究治疗前4周内存在不可控制的呕吐； 开始研究治疗前3个月内存在需治疗的活动性消化性溃疡； 开始研究治疗前4周内存在活动性结肠炎，包括感染性、放射性、缺血性肠炎； 经研究者判断受试者存在胃出血或胃穿孔风险；

7.具有临床症状的脑实质转移或脑膜转移，经研究者判断不适合入组；

8.目前有明确的间质性肺病或非感染性肺炎，局部放疗引起的除外；

9.目前存在无法控制的胸腔、心包、腹腔积液；

10.目前存在需要静脉抗感染治疗的活动性感染者；

11.患有活动性、或曾患过且有复发可能的自身免疫性疾病的患者（如系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，血管炎等），除外临床稳定的自身免疫甲状腺病、I型糖尿病患者；

12.既往接受免疫治疗者，发生过≥3级的免疫治疗相关不良事件（irAE）或 ≥2级免疫相关性心肌炎；

13.既往抗肿瘤治疗的不良反应尚未恢复到NCI-CTCAE V5.0等级评价 ≤1级（研究者判断无安全风险的毒性除外，如脱发、2级外周神经毒性、经激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退等）；

14.在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物： 开始研究治疗前28天之内接受过重要脏器外科手术（不包括穿刺活检），或需要在试验期间接受择期手术； 开始研究治疗前28天内接种过减毒活疫苗； 首次给药前4周内接受过化疗、根治性/广泛性放疗、生物治疗、内分泌治疗等抗肿瘤药物治疗，以下几项也需除外：6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；2周内接受口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物或仍在药物的5个半衰期内（以时间长的为准）；2周内接受过有抗肿瘤适应症的中药治疗；7天内接受过重要器官（如脑、肝、肺）姑息性放疗；

15.在开始研究治疗前接受过以下治疗或药物： 开始研究治疗前14天内接受过系统使用的糖皮质激素（强的松>10 mg/天或等价剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂治疗；以下情况除外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（如预防造影剂过敏）； 开始研究治疗前14天内使用过静脉广谱抗生素≥7天（仅适用于I期初步剂量扩展、IIa期剂量扩展、固定剂量研究）； 开始研究治疗前3个月内，使用过免疫检查点激动剂治疗，或免疫检查点抑制剂治疗（如细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）、PD-1、PD-L1、LAG3单/双抗等）（仅适用于I期部分）；

16.开始研究治疗前3个月内存在活动性出血；

17.开始研究治疗前5年内，曾患有其他活动性恶性肿瘤，可进行局部治疗且已治愈的恶性肿瘤除外（如皮肤基底细胞或鳞状细胞癌、浅表性或非侵袭性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺导管内原位癌、甲状腺乳头状癌）（适用于IIa期）；

18.既往曾接受过异基因造血干细胞移植或器官移植者；

19.需长期使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）；

20.有严重的心脑血管疾病史，包括但不限于： 存在严重的心脏节律或传导异常，如需要临床干预的室性心律失常、II-III度房室传导阻滞； 经Fridericia法校正的QT间期（QTcF）均值，男性>450 ms，或女性>470 ms； 开始研究给药前6个月内发生急性冠脉综合征、充血性心力衰竭、主动脉夹层、脑卒中或其他3级及以上心脑血管事件； 美国纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级 ≥ II级（见附录2），或左室射血分数（LVEF）<50％； 临床无法控制的高血压（经治疗后收缩压 ≥160 mmHg和/或舒张压 ≥100 mmHg）； 存在任何可能增加QTc延长或心律失常风险的因素，如心衰、或正在使用任何已知可延长QT间期的伴随药物；

21.已知有酒精滥用、精神类药物滥用或吸毒史；

22.精神障碍者或依从性差者；

23.有免疫缺陷病史，包括HIV抗体检测阳性；

24.活动性梅毒感染；

25.经研究者判断，受试者基础病情可能会增加其接受试验用药治疗的风险，或是对于出现的毒性反应及AE的解释造成混淆的；

26.妊娠期或哺乳期的女性；

27.其他研究者认为不适合参加本试验的情况。

六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	上海	上海
2	浙江	杭州
3	江西	南昌（待启动）

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*