【肝癌L023】AK104（PD-1/CTLA-4双抗）联合仑伐替尼治疗晚期肝细胞癌

一、临床试验项目名称
评估抗PD-1和CTLA-4双特异性抗体AK104联合仑伐替尼一线治疗晚期肝细胞癌的有效性和安全性的单臂、开放、多中心IB/II期临床研究

二、适应症
肝细胞癌

三、试验药物介绍
肿瘤免疫治疗已成为目前抗肿瘤治疗的热点，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体药物再多种恶性肿瘤治疗中显示出较好的疗效和安全性。有临床研究显示，抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4抗体联合使用可能具有更好的疗效。AK104注射液是抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体新药。

四、主要入选标准

1.经组织学/细胞学确诊的肝细胞癌，或肝硬化者符合美国肝病研究学会（AASLD）肝细胞癌的临床诊断标准；

2.年龄≥18周岁且≤75周岁；

3.ECOG体力状态评分0或1分；

4.巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期为C期；不适合根治性手术和/或局部治疗或经过手术和/或局部治疗后进展无法根治的B期；

5.首次给药前未接受过针对肝细胞癌的全身系统性抗肿瘤治疗（术后辅助系统性治疗结束6个月以上允许入组）；

6.根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1），至少有1个未经治疗的可测量病灶，或经过局部治疗（例如，射频消融、无水乙醇或醋酸注射、冷冻消融、高强度聚焦超声、经动脉栓塞化疗、经动脉栓塞等）后明确进展（RECIST v1.1标准）的可测量病灶，且能反复测量；

7.受试者需提供新鲜或存档的肿瘤组织样本，约10张（如经医学监查人员批准，可提供至少5张）未染色的FFPE病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本）。如果无法提供肿瘤组织样本（例如，因为既往诊断性测试而用尽、重新穿刺有较高临床风险等），须经医学监查人员同意后，患者才可参加本研究；

8.Child-Pugh A级；

9.在入组前，任何治疗相关毒性（既往治疗所致）须缓解至基线水平或稳定，脱发除外；

10如果受试者存在HBV或HCV感染，则须满足下述标准：

11.HBV感染受试者（HBsAg或HBV-DNA阳性）：在首次给药前28天内获得的HBV-DNA<1000IU/mL（5000拷贝/mL），应该参考治疗指南进行抗病毒治疗；在筛选时需接受抗病毒药物治疗的受试者应该在首次给药前至少接受14天抗病毒药物治疗且研究期间愿意继续接受治疗；

12.HCV感染受试者（HCVAb或HCV RNA阳性）：根据研究者判断处于稳定状态，如正在接受抗病毒治疗，研究期间应愿意继续接受治疗；

13.具有充分的器官和骨髓功能，入组前7天内实验室检查值符合下列要求（获得实验室检查的前7天内不允许给予任何血液成分、细胞生长因子、白蛋白及其他纠正治疗的药物），具体如下：

14.血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5*109/L；血小板（PLT）≥75*109/L；血红蛋白含量（HGB）≥85g/L；

15.肝功能：血清总胆红素（TBIL）≤3*正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5*ULN；血清白蛋白≥28g/L；碱性磷酸酶（ALP）≤5*ULN；

16.肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5*ULN且肌酐清除率（CCr）≥50mL/min（Cockcroft-Gault公式）；尿常规结果显示尿蛋白≥2+的患者，应进行24小时尿液采集且24小时尿蛋白定量<1g；

17.凝血功能：国际标准化比率（INR）≤2.3；

18.预期生存时间≥12周；

19.签署书面知情同意书，而且能够遵守方案规定的访视及相关程序；

20.具有生育能力的女性受试者必须在首次前3天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准）。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取高效的避孕方法，且必须同意持续使用这些防范措施直至研究药物末次给药后的120天；周期性禁欲、安全期避孕和体外射精是不可接受的避孕方法。 1）有生育能力的女性是指未经手术绝育（即双侧输卵管结扎术、双侧卵巢切除术或全子宫切除术）或未绝经的女性（绝经的定义为无替代医学原因的前提下至少连续12个月停经，血清促卵泡激素水平在绝经后女性的实验室参考范围之内）； 2）高效的避孕方法是指在持续正确使用情况下避孕失败率很低（如每年低于1%）的避孕方法。可接受的有效避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素类避孕药、激素释放型宫内节育器和铜环宫内节育器。并非所有避孕方法均是高效的。除屏障避孕法（如男用避孕套加杀精剂）之外，有生育能力的女性受试者还必须单独使用激素避孕法（如避孕药），以确保不发生妊娠；

21.如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始之末次给药后的第120天采取高效的避孕方法；

五、主要排除标准

1.既往经组织学/细胞学确诊的含纤维板层肝细胞癌、肉瘤样肝细胞癌、胆管癌等成分；

2.肝性脑病病史；

3.有肝移植病史；

4.存在有临床意义的心包积液；有临床症状需要引流的胸腔积液；

5.临床上明显的腹水，定义为达到以下标准：筛选时体格检查可以检测到腹水或筛选过程中需要引流腹水；

6.同时感染HBV和HCV（有HCV感染病史但HCV RNA阴性可认为未感染HCV）;

7.存在中枢神经系统转移或脑膜转移；

8.首次给药前6个月内出现过门静脉高压导致的食管或胃底静脉曲张出血事件。首次给药前6个月内必须接受过胃镜检查，若提示重度（G3）静脉曲张，则不允许参加本研究；

9.不管严重程度如何，存在任何出血体质迹象或病史的患者；在首次给药前4周内，出现任何出血或流血事件≥CTCAE 3级的患者；

10.首次给药前6个月内发生动、静脉血栓栓塞事件，包括心肌梗死、不稳定型心绞痛、脑血管意外或一过性脑缺血发作、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其他任何严重血栓栓塞的病史。植入式静脉输液港或导管源性血栓形成，或浅表静脉血栓形成，经过常规抗凝治疗后血栓稳定者除外；

11.肿瘤体积＞50%肝脏体积；门静脉癌栓（Vp4，癌栓累及门静脉主干，或肿瘤主要累及肝叶对侧的门静脉主干一级分支，或双侧门静脉主干一级分支）、下腔静脉癌栓；

12.不可控制的高血压，经最佳医学治疗后收缩压＞150mmHg或舒张压＞90mmHg；高血压危象或高血压脑病病史；

13.症状性充血性心力衰竭（纽约心脏协会分级II-IV级）或超声心动图左室射血分数（EF）值＜50%。症状性或控制不佳的心律失常，包括心室率大于100次/分钟的房颤或房扑。先天性长QT综合征病史或筛查时校正的QTc＞450ms（男），QTc＞470ms（女）（使用Fridericia法计算）。既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史；

14.严重出血倾向或凝血功能障碍，或正在接受溶栓治疗。目前正在使用或近期曾使用（研究治疗首次给药之前10天内）阿司匹林（＞325mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗、需要监测INR的抗凝药物（如华法林）；

15.首次给药前6个月内有胃肠道穿孔和/或瘘管病史，肠梗阻病史（包括需要肠外营养的不完全肠梗阻），广泛肠切除（部分结肠切除或广泛小肠切除，并发慢性腹泻）、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或长期慢性腹泻；

16.不能吞咽药物、吸收不良综合症、或任何影响仑伐替尼胃肠吸收的状况；

17.首次给药前3周内接受过放射治疗。对于首次给药前3周前接受放射治疗的患者必须满足下述所有条件方可入组：不需要服用糖皮质激素，排除放射性肺炎、放射性肝炎、放射性肠炎等。对骨病灶进行姑息性放疗距离首次给药7天以上的患者可以入组；

18.既往和当前存在间质性肺疾病或需要激素治疗的间质性肺疾病；

19.活动性肺结核（TB），正在接受抗结核治疗或者首次给药前1年内接受过抗结核治疗者；

20.人免疫缺陷病毒（HIV）感染者（HIV 1/2抗体阳性），已知的活动性梅毒感染者；

21.处于活动期或临床控制不佳的严重感染。在首次给药前4周内有重度感染，包括但不限于因感染、菌血症或重度肺炎并发症而住院治疗；

22.首次给药前两周内口服或静脉使用抗生素；

23.患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病，以下除外：无症状或仅需稳定剂量的激素替代治疗达到稳定的甲状腺功能减退（由自身免疫性甲状腺炎引起的）以及仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病；

24.首次给药前一周之内使用过系统性糖皮质激素或其他免疫抑制药物，不包括喷鼻、吸入性或其他途径的局部糖皮质激素或生理剂量的系统性糖皮质激素（即不超过10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素）、允许因治疗慢性阻塞性肺疾病等疾病的呼吸困难症状、预防过敏临时使用糖皮质激素；

25.首次给药前4周之内或计划在研究期间接受减毒活疫苗；

26.首次给药前4周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者未愈合的伤口、溃疡或骨折。首次给药之前7天内接受过组织穿刺活检或其他小外科手术，以静脉输液为目的的静脉穿刺置管除外；

27.首次给药前4周之内接受过针对肝脏的局部治疗；

28.首次给药前2周内接受过具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药，或接受过具有免疫调节作用的药物（包括系统性使用胸腺肽、干扰素、白介素等）；

29.不受控制/无法纠正的代谢紊乱或其它非恶性肿瘤器官疾病或全身性疾病或癌症继发反应，并可导致较高医学风险和/或生存期评价不确定性；

30.在首次给药前3年内诊断为其他恶性肿瘤，不包括经过根治的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌和/或经过根治切除的原位癌。如果给药前3年以上诊断为其他恶性肿瘤或肝癌，需对复发转移病灶进行病理学或细胞学诊断；

31.既往接受过任何抗PD-1抗体、抗PD-L1/L2抗体、抗CTL4抗体，或其他免疫治疗。既往接受过抗VEGF和/或VEGFR、FGFR、PDGFR-ɑ、RET、KIT等信号通路的靶向治疗；

32.已知对于任何AK104、仑伐替尼制剂成分过敏；或既往对其他单克隆抗体产生过严重过敏反应；

33.首次给药前前4周内接受过其他临床试验的治疗；

34.妊娠或哺乳的女性患者；

35.在过去两年内有药物滥用、酗酒或吸毒史；

36.可能会导致以下结果的其他急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加受试者参与研究或接受研究治疗的相关风险，或者干扰研究结果的解读，或根据研究者的判断参与本研究不符合患者的最佳利益；

37.受试者无法行增强的肝脏CT或MRI扫描检查；

38.非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高的医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数＞20*109/L）、恶液质表现（如已知的筛选前3个月体重减轻超过10%等）。

六、研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	北京	北京
2	江苏	南通
3	浙江	杭州
4	河南	郑州
5	山东	济南
6	黑龙江	哈尔滨

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*