研究揭示了最常见的ALS突变如何使细胞凋亡
科学家们揭开了围绕肌萎缩侧索硬化症（ALS）或Lou Gehrig病的最常见遗传原因的谜团。该研究提出了可能的新方法来诊断和治疗致死性疾病。该研究结果今天发表在“分子细胞”杂志上。
大约35％的ALS病例与C9orf72基因突变有关，使其成为ALS最常见的遗传原因和另一种神经系统疾病，即额颞叶痴呆（FTD）。该突变导致短重复DNA序列数量的显着增加，并导致形成不同长度的异常重复蛋白。这些蛋白质被称为二肽重复多肽（DPR）。两种形成的DPR含有氨基酸精氨酸，并且对神经元特别有毒。
到目前为止，关于所涉及的分子机制的关键细节尚不确定。
“我们已经将蛋白质核磷蛋白鉴定为DPR毒性的位点，”相应的作者Richard Kriwacki博士说，他是St.Jude结构生物学系的成员。“我们还表明DPR毒性具有极其长度依赖性。将来，DPR长度可能对诊断为肌萎缩侧索硬化症的人有预后价值。”
ALS，DPR和疾病
ALS是一种快速进展的神经系统疾病，可以杀死负责自主肌肉控制的神经细胞。额颞叶痴呆是由大脑中神经细胞的损失引起的。目前这两种疾病都无法治愈。
通常，C9orf72基因的区段重复20至30次或更少。然而，具有ALS和FTD的那些具有数百甚至数千个重复，然后导致DPR的形成。来自Kriwacki和其他人的先前研究报告说，毒性（含精氨酸）DPR会破坏细胞核的组装和功能，细胞核是细胞中最大的无膜细胞器。这项研究突出了它们如何破坏核仁组装。该研究还表明，较长的DPR对细胞的毒性显着增加。
核仁位于细胞核中，是细胞蛋白质工厂（称为核糖体）组装的地方。与细胞核不同，核仁缺乏膜。像核仁一样的无膜细胞器依赖于称为液-液相分离的过程来形成并赋予细胞灵活性以响应变化的条件。同样的过程解释了为什么油在水中形成液滴。
不速之客
Kriwacki及其同事表明，毒性DPR通过与核磷蛋白的关键区域紧密结合而破坏细胞功能，取代其他有助于维持核仁和核糖体组装的结合配偶体。毒性DPR的浓度越大，无膜核仁的改变和溶解越快。
DPR在大复合物内结合并隔离核磷蛋白，导致核仁部分溶解。研究人员表明，毒性DPR还通过结合和分离核糖体的关键组分-核糖体RNA来破坏细胞功能。
NMR
Kriwacki说，计划于今年晚些时候在St.Jude安装的1.1 GHz核磁共振（NMR）系统巩固了这些发现。该设备目前在瑞士苏黎世的制造商，拥有世界上最强的高分辨率核磁共振磁铁，以加强生物样品的研究。研究人员在这项研究中使用它来更详细地揭示有毒DPR如何与核磷蛋白的固有无序区域结合。
临床可能性
“这项工作还为思考可能的治疗方法提供了新的方向，以针对有毒DPR及其在患者细胞中的作用位点，”第一作者Michael White博士说，他是Kriwacki实验室的博士后研究员。
“成功将采取完全创新的方法，”克里瓦基说。“但至少现在我们知道需要针对什么。”
