一项新研究发现，基因缺失或神经元缺乏导致与威廉斯综合征（WS）相关的异常超社会行为，这是一种罕见的疾病，影响全球10,000人中的1人。该研究表明缺乏一般转录因子基因Gtf2i会导致WS小鼠模型髓鞘缺陷。髓鞘是轴突周围的“绝缘带”;轴突携带神经元中的电脉冲，使它们能够相互通信。根据这项研究，沿着保护大脑电信号网络的髓鞘的这些缺陷会导致WS小鼠模型中的社会和行为障碍，并且可能是导致许多儿童和成人WS受损的原因。

 

WS是一种出生时存在的遗传病，可以影响任何人。它的特点是医疗问题，包括心血管疾病，发育迟缓和学习挑战。这些经常与惊人的语言能力，高度的社会个性和对音乐的亲和力并排发生。“虽然我们知道一些自闭症谱系障碍是由基因突变引起的，但我们知道，100％的WS病例是由一对约26个基因中的一半被删除引起的，”巴拉克博士说。“在这项研究中，我们决定通过完全从小鼠前脑中的兴奋性神经元中删除它来提炼单个基因Gtf2i所起的神经元作用。

 

“我们发现这种基因操作足以诱导WS受试者已知的症状，即过度活动，以及非社交相关的焦虑，精细运动技能缺陷和大脑中异常的神经元活动。”Barak博士及其团队诱导了一种突变小鼠模型，其中前脑兴奋性神经元缺失了纯合Gtf2i。然后，他们对老鼠进行了社会和其他行为实验，以确定他们行为的后续变化。“我们在新的竞技场中放置了新物体和不熟悉的老鼠，看看我们的突变小鼠会如何反应，”巴拉克博士说。“果然，突变小鼠更喜欢与'陌生人'小鼠相互作用，远远超过对照小鼠的首选，表明社会偏好有所增加，就像大多数WS受试者一样。”突变小鼠也表现出非社交相关焦虑水平的增加和精细运动技能的缺陷。

 

进一步研究，Barak博士及其同事通过对小鼠皮质中的基因进行RNA测序，研究了基因缺失导致的生物学机制。“我们发现70％被神经元Gtf2i缺失显着下调的基因与髓磷脂有关，”巴拉克博士说。Barak博士的研究小组还发现突变小鼠的髓鞘厚度显着减少，合成髓鞘的细胞称为少突胶质细胞，在突变小鼠中的数量明显较少。这些发现在来自患有WS的受试者的人组织样品中进一步验证。“如果我们知道什么是错的，我们知道我们需要做些什么来解决它。已知髓鞘异常与其他疾病如多发性硬化症（MS）的病理学有关。了解这一点，我们可以考虑重新利用所用的治疗方法例如，治疗MS患者治疗WS患者。“

 

为了验证他们的假设，研究人员测试了两种FDA批准的用于治疗突变小鼠MS的药物。其中一种药物4-AP阻断轴突电信号泄漏并使信号传导和行为正常化。另一种药物，clemastine，增加了前体细胞向髓鞘少突胶质细胞的分化，这使髓鞘的厚度和行为正常化。“在髓鞘正常化后，我们发现突变小鼠的社会行为也正常化，”巴拉克博士说。“我们现在了解WS患者大脑的多层次和髓鞘特性方面的机制发生情况。”巴拉克博士现在希望对WS患者进行临床试验以测试这些药物。“如果我们了解如何控制髓鞘异常，也许我们的理解可以帮助WS，MS甚至某些自闭症患者，”巴拉克博士总结道。