研究小组发现，将一种特殊版本的抗高血压药物与免疫检查点阻断剂相结合可以提高癌症免疫疗法的有效性。如他们在PNAS中发表的报告中所述，联合治疗显着改善了几种乳腺癌小鼠模型中的肿瘤反应和存活率，乳腺癌是抵抗免疫疗法效果的几种类型的实体瘤之一。

 

“虽然免疫疗法已经彻底改变了某些类型癌症的治疗方法，但超过80％的癌症患者患有一种单独对这些疗法无反应的疾病，”联合主要作者Vikash P.Chauhan博士说，他以前是斯蒂尔实验室的博士。肿瘤生物学系在MGH放射肿瘤学系，现在是科赫综合癌症研究所的博士后研究员在麻省理工学院。“许多问题仍然存在，为什么这些患者的肿瘤没有反应，但我们的研究结果指出一个可能的答案-肿瘤微环境可以阻止T淋巴细胞的进入并阻碍它们的功能，导致免疫疗法失败。我们证明这种类型的用称为血管紧张素受体阻滞剂的药物重新编程微环境可以逆转免疫抑制。“

 

已知称为癌症相关成纤维细胞（CAF）的细胞以几种方式抑制抗肿瘤免疫应答和其他癌症疗法。它们有助于由胶原纤维和透明质酸构成的细胞外基质的积聚，物理阻断T细胞的进入，压迫血管并增加环境压力，例如低pH和低氧-两者都促进调节性T细胞的活性。抑制免疫反应并增加免疫检查点蛋白的表达。免疫抑制性CAF还分泌增加调节性T细胞活性同时阻止抗肿瘤CD8 T细胞进入的因子。

 

其他形式的CAF可以增强免疫应答，提高了将细胞从免疫抑制状态重编程为免疫刺激状态的可能性。虽然血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）可以将CAF从活动状态重新编程为静止状态，但它们改变细胞免疫调节功能的能力尚不清楚。此外，ARB的全身作用，其中主要是降低血压，可能限制其在癌症治疗中的安全使用。

 

作为调查的第一步，研究人员开发了一种仅将ARB传递给肿瘤微环境的方法。从创建一个1000多种被认为对环境pH敏感的聚合物开始，他们发现了那些在肿瘤周围的酸性低pH环境中分解但在健康组织中发现的较高pH水平下保持稳定的库。然后，他们将ARB与这些聚合物中最具pH的选择性联系起来，形成肿瘤微环境激活的ARB（TMA-ARB）。

 

利用三种不同的乳腺癌小鼠模型进行的实验表明：

 

TMA-ARBs在肿瘤中累积的水平是等剂量游离ARB的7倍，并且将ARB释放到肿瘤中，对血压几乎没有影响。

 

TMA-ARB使肿瘤微环境正常化-减少胶原蛋白表达，固体应激和血管压迫-比免费的ARB更多。

 

TMA-ARB诱导基因表达的变化，表明免疫抑制的逆转并激活肿瘤微环境中的免疫支持途径。

 

将TMA-ARB与免疫检查点阻断剂组合导致比单独的任一疗法更强的抗肿瘤免疫应答刺激。

 

TMA-ARBs改善了免疫检查点阻断剂的功效，从而显着改善了原发性乳腺癌模型中的反应并延长了转移模型中的存活率。

 

“尽管我们开发的新型TMA-ARB尚未在临床上获得，但临床上有许多ARB可用于治疗高血压。因此有可能将一些ARB与免疫检查点阻断剂联合用于癌症治疗，”共同资深作者说。Rakesh K Jain，博士，MGH斯蒂尔实验室主任和哈佛医学院放射肿瘤学的AW Cook教授。“继续我们早期的工作，发现ARB氯沙坦可以改善化疗的提供对于乳腺癌和胰腺癌的小鼠模型，MGH的同事一直在进行一项临床试验，结合该药与化疗和放射治疗胰腺癌，其结果预计很快将公布。我们现在计划将ARB与免疫检查点阻断剂结合使用，并很高兴看到这些临床前研究结果是否会转化为患者护理。

 

共同资深作者罗伯特·兰格，理学博士，麻省理工学院科赫研究所教授补充说：“鉴于人类肿瘤的大约四分之一有基质的量过多，TMA-ARB类药物有利于大量癌症患者的潜力。但是，我们所作的pH敏感的药物-聚合物偶联物的更广泛的电位也令人期待。高度pH敏感的聚合物的该库专为肿瘤选择性药物递送，并且该工作表明，这些材料可被用于增强许多不同类型的ARB之外的抗癌药物。“