在线粒体中发现了新的癌症治疗靶点，用于治疗血癌
一项研究确定了癌症细胞中的一种新的治疗靶点，并解释了新的抗癌药物菲利昔酮是如何通过诱导血癌中的癌细胞死亡而起作用的，例如急性髓性白血病（AML）和套细胞。淋巴瘤。
该研究揭示了线粒体中的靶标，称为酪蛋白溶解蛋白酶P（ClpP），其在激活后分解线粒体内的蛋白质，这一过程称为线粒体蛋白水解。一类新的抗癌剂，称为咪唑啉，被证明能激活ClpP并通过线粒体蛋白水解导致癌细胞死亡。
无论常见肿瘤抑制因子p53是否以任何形式存在，药物ONC201和Onc212均有效。该研究的结果由白血病教授Michael Andree博士和白血病助理教授Jo Ishizawa领导，他们在5月2日的癌症细胞网络期刊上发表了研究报告。
“尽管新开发了靶向药物，但大多数血液系统恶性肿瘤和实体瘤仍然无法治愈。这基本上包括所有患有p53突变的患者，”Andreeff说。“因此，迫切需要具有新型作用机制的抗肿瘤药物。我们的研究结果支持了人体癌症中咪唑啉酮和其他ClpP激活剂的临床开发。”
通过体外和体内模型，该团队证明灭活突变体ClpP的敲除或过表达诱导对ONC201和ONC212的完全抗性，表明ClpP的激活对于由药物引起的细胞死亡是至关重要的。通过广泛的晶体学研究，该团队确定了药物在ClpP上的确切结合位点和结合模式，并证明了它们如何增加蛋白酶活性。
虽然ONC201正处于AML和其他癌症的早期临床试验中，并且其临床前疗效已在众多癌症模型中确立，但其成功背后的直接目标仍然难以捉摸。已经对ONC212进行了临床前毒理学研究，并将在不久的将来进行临床试验。
“原发性AML中从未报道过ClpP的缺失或突变，这表明ClpP可能成为AML分子和细胞遗传学亚群的有效靶点，”Ishizawa说。“我们的数据表明，ClpP水平最低的患者样本对ClpP过度活化的敏感性较低。因此，ClpP水平可以作为识别最有可能对该疗法产生反应的AML患者的生物标志物。”
Andreeff补充说，需要对更多患者进行进一步研究，以确定最有可能预测反应的ClpP表达阈值。
