FGFR抑制剂培米替尼，胆管癌靶向治疗新曙光，临床试验生存期可延长三倍
1.胆管癌治疗现状
胆管癌（cholangiocarcinoma）是起源于肝内外胆管的恶性肿瘤，分为肝内胆管癌及肝外胆管癌。肝外胆管癌又分为肝门部胆管癌和远端胆管癌。因为早期症状不明显，所以在明确诊断时，大多数胆管癌患者已经为晚期，但是这时晚期患者已经无法进行手术治疗。
目前晚期胆管癌有效的系统治疗方案极其匮乏，只能采用一线标准化疗缓解，但是患者客观缓解率(ORR)仅15%-26%，且胆管癌患者常发生耐药。目前胆管癌无标准二线治疗方案，因此临床患者急需新的治疗方案。
目前晚期胆管癌有效的系统治疗方案极其匮乏，只能采用一线标准化疗缓解，但是患者客观缓解率(ORR)仅15%-26%，且胆管癌患者常发生耐药。目前胆管癌无标准二线治疗方案，因此临床患者急需新的治疗方案。
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2.培米替尼作用机制
培米替尼（Pemazyre）是全球首款胆管癌靶向治疗剂，适用于局部晚期或转移性的胆管癌患者，由美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市。
培米替尼是一种小分子激酶抑制剂，它的毒性作用低，不良反应少，IC50值（达到50%抑制效果时的药物浓度）小于2nM。因为胆管癌患者的肿瘤基因表现为FGFR2基因融合或其它重排，培米替尼抑制胆管癌患者肿瘤中的纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的高针对性和高效性，使得培米替尼在阻止肿瘤的生长和扩散上表现优秀。
培米替尼还可以通过激活纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增和融合导致FGFR组成型激活，从而抑制纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）磷酸化和信号传导并降低细胞活力，抑制恶性细胞的增殖和存活，从而达到更好的治疗效果。
培米替尼是一种小分子激酶抑制剂，它的毒性作用低，不良反应少，IC50值（达到50%抑制效果时的药物浓度）小于2nM。因为胆管癌患者的肿瘤基因表现为FGFR2基因融合或其它重排，培米替尼抑制胆管癌患者肿瘤中的纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的高针对性和高效性，使得培米替尼在阻止肿瘤的生长和扩散上表现优秀。
培米替尼还可以通过激活纤维细胞生长因子受体（FGFR）扩增和融合导致FGFR组成型激活，从而抑制纤维细胞生长因子受体1-3（FGFR1-3）磷酸化和信号传导并降低细胞活力，抑制恶性细胞的增殖和存活，从而达到更好的治疗效果。
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3.目前临床试验进展
在代号为FIGHT-202(NCT02924376)的培米替尼的获批临床试验中，临床试验结果显示，在存在FGFR2融合/重排的107例患者中，所有接受培米替尼治疗剂量和化疗联合治疗的胆管癌患者都得到一定程度的缓解，表现为肿瘤体积缩小，并发症减轻（P<0.001)。培米替尼单药治疗的总缓解率为36%，其中包括2.8%的完全缓解和33%的部分缓解;疾病控制率为82%。接受治疗的中位缓解持续时间为9.1个月;63%的患者在6个月或更长时间获得缓解，18%的患者在12个月或更长时间保持缓解。
临床研究表明，培米替尼中位总生存期(OS)为21.1个月，与以往二三线治疗患者历史平均生存期的6-7个月相比，培米替尼二线治疗方案将患者生存期足足延长了3倍以上，在该临床试验中，培米替尼可以使存在FGFR2融合/重排的82%胆管癌患者肿瘤得到控制，并且有33%的胆管癌患者肿瘤明显缩小或改善。
让人振奋的是，在数据截止时该临床试验的总生存期（OS）还未达到，这代表着培米替尼的实际生存期可能比中位生存期更长！！
因为培米替尼的二期试验数据的良好表现，目前已经快速获批上市，针对该药的第三阶段临床试验已经开始，研究人员将评估培米替尼与标准化疗方案的优劣，考量培米替尼用于一线治疗的有效性和安全性。相信在不远的未来培米替尼将作为胆管癌患者的有效治疗方案在中国上市，为广大中国胆管癌患者带来福音。
4、目前胆管癌晚期，可以参加双免疫治疗，靶向治疗（FGFR抑制剂），TIL和CAR-B细胞疗法，溶瘤病毒，以及抗体偶联药物（ADC）等临床。
临床研究表明，培米替尼中位总生存期(OS)为21.1个月，与以往二三线治疗患者历史平均生存期的6-7个月相比，培米替尼二线治疗方案将患者生存期足足延长了3倍以上，在该临床试验中，培米替尼可以使存在FGFR2融合/重排的82%胆管癌患者肿瘤得到控制，并且有33%的胆管癌患者肿瘤明显缩小或改善。
让人振奋的是，在数据截止时该临床试验的总生存期（OS）还未达到，这代表着培米替尼的实际生存期可能比中位生存期更长！！
因为培米替尼的二期试验数据的良好表现，目前已经快速获批上市，针对该药的第三阶段临床试验已经开始，研究人员将评估培米替尼与标准化疗方案的优劣，考量培米替尼用于一线治疗的有效性和安全性。相信在不远的未来培米替尼将作为胆管癌患者的有效治疗方案在中国上市，为广大中国胆管癌患者带来福音。
4、目前胆管癌晚期，可以参加双免疫治疗，靶向治疗（FGFR抑制剂），TIL和CAR-B细胞疗法，溶瘤病毒，以及抗体偶联药物（ADC）等临床。
目前国内也有很多针对不同癌肿开展的临床试验项目，比如免疫治疗PD-1；抗PD-1/CD47双特异性抗体；抗PD-1/PD-L1双特异性抗体；CAB-T、TIL、CAR-T细胞疗法；溶瘤病毒；抗体偶联药物（ADC）等，有意向的病友可以拨打领募医药官方热线400-699-8889、18788943639（可先加微信），希望抗癌路上，能少一丝无奈，多一点希望。
参考文献：
[1]吴凤东,史斌.肝内胆管癌肝移植及其综合治疗[J].器官移植,2021,12(03):344-350.
[2]曲奕安,刘洋.Pemigatinib(Pemazyre)[J].中国药物化学杂志,2021,31(04):325.
[3]陈本川.靶向治疗胆管癌新药——培米替尼(pemigatinib)[J].医药导报,2020,39(12):1760-1766.
[4]张建忠.2020年3—4月FDA批准新药概况[J].上海医药,2020,41(13):80-81.
[5].首款胆管癌靶向治疗药物获得美国FDA批准[J].中国肿瘤临床与康复,2020,27(05):640.
[6]夏训明.美国FDA批准Pemazyre(pemigatinib)用于治疗FGFR2基因融合型胆管癌[J].广东药科大学学报,2020,36(03):435.
[7]. Innovent Biologics Inc.; Innovent Biologics Announces FDA Approval of Pemazyre™ Pemigatinib as First Targeted Treatment for Adults with Previously Treated, Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma[J]. Medical Letter on the CDC & FDA,2020.
[8]. Innovent Biologics Inc.; Innovent Biologics Announces FDA Approval of Pemazyre™ Pemigatinib as First Targeted Treatment for Adults with Previously Treated, Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma[J]. Medical Letter on the CDC & FDA,2020.
[9]. Innovent Biologics Inc.; Innovent Biologics Announces FDA Approval of Pemazyre™ Pemigatinib as First Targeted Treatment for Adults with Previously Treated, Unresectable Locally Advanced or Metastatic Cholangiocarcinoma[J]. Medical Letter on the CDC & FDA,2020.
