【淋巴瘤L040】克耐替尼治疗原发中枢神经系统淋巴瘤

一、临床试验项目名称
克耐替尼治疗复发/难治性 B 细胞淋巴瘤的探索性临床研究

二、适应症
复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤（Relapsed/refractory primary central nervous system lymphoma, R/R-PCNSL）

三、试验药物介绍
克耐替尼是EGFR和BTK的双重靶点靶向药，本药的特点和优势：高度的血脑屏障通过率，所以，对于原发于中枢系统的B细胞淋巴瘤有着独特的优势，BTK同类药已上市的有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼等

四、主要入选标准

队列 1： R/R-PCNSL

1) 性别不限，年龄≥18 周岁（含界值）；

2) 自愿受试并签署知情同意书（ICF），遵循试验治疗方案和访视计划；

3) 受试者疾病诊断符合下列所有条件： a) 经病理确诊的原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）； b) 复发或难治性 PCNSL，针对中枢神经系统（Central Nervous System, CNS）病灶，必须至少接受过 1 线治疗； c) 颅脑核磁共振成像（Magnatic resonance Imaging, MRI）或颅脑计算机化断层成像（Computerized tomography, CT）显示有疾病进展的实质性病灶；

4) 筛选时美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）状态评分为 0～2 分；

5) 预计生存时间≥4 个月；

6) 受试者有适宜的器官功能，主要器官功能符合以下标准： a) 血常规：中性粒细胞绝对值≥1.0×109 /L，血小板≥75×109 /L，血红蛋白≥80g/L。（在首次服药前的 21 天内未输血，未使用造血刺激因子）； b) 血生化：总胆红素（Total Bilirubin, TBIL）≤2×ULN（除非确诊吉尔伯特综合征），天冬氨酸氨基转移酶（Aspartate aminotransferase, AST）和丙氨酸氨基转移酶（Alanine aminotransferase, ALT）≤2.5×ULN；血清肌酐≤2×ULN 或肌酐清除率≥50ml/min（按照 Cockcroft-Gault 公式计算）； c) 凝血功能：国际标准化比率（International Normalized Ratio, INR）和活化部分凝血活酶时间（Activated Partial Thromboplastin Time, APTT）≤1.5×ULN；

7) 有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间和研究药物最后一次服药后 至少 90 天内采用年失败率 < 1%的避孕措施或保持禁欲（避免异性性交）。 年失败率 < 1%的避孕方法包括双侧输卵管结扎、男性绝育术、正确的使用 可抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内避孕器和含铜的宫内避孕器。 男性受试者必须绝育，即输精管切除，或者采用屏障式避孕法，同时女性伴侣采用上述有效的避孕措施。此外男性受试者在最后一次服药 90 天内不得捐献精子；

五、主要排除标准

队列 1： R/R-PCNSL

1) PCNSL 病理诊断为 T 细胞淋巴瘤；

2) 既往接受过下列任何一项治疗： a) 首次用药前 4 周或 5 个半衰期内(以时间短为准)使用化学疗法、靶向治疗、放疗或抗体类为基础的抗肿瘤治疗； b) 既往接受过 B 细胞受体（B cell receptor, BCR）抑制剂(如 BTK、磷酸肌醇激酶 3 激酶[PI3K]或 SYK 抑制剂)或 BCL-2 抑制剂(如 ABT -199)治疗或接受过嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy, CAR-T）或接受过双特异性抗体药物治疗者； c) 曾接受过异基因造血干细胞移植（Allogenetic haematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT）或其他器官移植（ASCT 超过半年者除外）；

3) 每日需要服用≥8mg 地塞米松或等效药物控制淋巴瘤症状；

4) 首次服药前 21 天内接受过 CNS 体外放射治疗；

5) 在首次使用研究药物前 28 天未停用全身性免疫抑制剂，包括环孢素 A、他克莫司、西罗莫司等药物，或长期服用> 5mg/天泼尼松或其等效药物；

6) 3 年内存在其他恶性肿瘤，但可治愈性的基底或鳞状细胞皮肤癌、浅表膀胱癌、子宫颈或乳腺原位癌除外；

7) 既往抗肿瘤治疗的非血液学毒性未恢复至≤1 级（脱发除外）；

8) 有无法控制的或重要的心血管疾病，包括： a) 在首次给予研究药物前的 6 个月内出现纽约心脏病协会（New York Heart Association, NYHA）II 级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗塞，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（Left ventricular ejection, LVEF）<50%； b) 原发性心肌病（如扩张型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病、限制型心肌病、未定型心肌病）； c) 有临床意义的 QTc 间期延长病史，或筛选期 QTc 间期女性>470ms、男性>450ms； d) 难以控制的高血压（在改善生活方式的基础上，应用了合理可耐受的足量 2 种或 2 种以上降压药物（包括利尿剂）1 个月以上血压仍未达标，或服用 4 种或 4 种以上降压药物血压才能有效控制）；

9) 筛选前 2 个月内有活动性出血，或正在服用抗凝血/血小板药物，或者研究者认为有明确的出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）；

10) 有深静脉血栓或肺栓塞病史；

11) 在服用研究药物之前 6 个月内有中风或颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外；

12) 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如无法吞咽、慢性腹泻、肠梗阻等）；

13) 需要系统性给予抗感染治疗的严重或活动性感染；

14) 筛选时，有未控制的活动性感染【如需要静脉给予抗生素治疗、人免疫缺陷病毒（HIV）、乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等】； 注：如果乙肝病毒表面抗原（HBsAg）阳性，HBV-DNA<1000 cop/mL，且ALT/AST≤2.0×ULN 的受试者可以入组。HCV 感染是指 HCV-Ab 阳性。

15) 既往或目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等；

16) 首次服用试验药物前 4 周内，接受过重大手术或尚未从有创性操作恢复，经研究者判断不适合参加临床试验的受试者；

17) 正在参加其他临床研究，或筛选前 4 周内参加过其他干预性临床试验者；

18) 有酗酒，或药物滥用史；

19) 妊娠期或哺乳期女性；

20) 同时服用细胞色素 P450 CYP3A 中重度抑制作用或强诱导作用的药物；

21) 研究者判定其它原因不适合参加本试验的受试者。

六、研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	北京	北京
2	上海	上海
3	四川	成都

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*