【胆管癌L021】在胆管癌受试者中评价Pemigatinib疗效和安全性的II期研究

一、临床试验项目名称
在局部晚期、复发性或转移性胆管癌受试者中评价Pemigatinib的疗效和安全性的II期、开放性、单臂、多中心研究

二、适应症
胆管癌

三、试验药物介绍
Pemigatinib片剂：成纤维细胞生长因子受体（FGF/FGFR）抑制剂,美国FDA加速批准Incyte的Pemigatinib（商品名为Pemazyre®）用于既往接受过治疗的携带FGFR2融合或其他重排的不可切除局部晚期或转移性胆管癌成人患者。Pemazyre®是FDA批准的首个也是唯一一个用于治疗胆管癌的药物。该品种曾获得美国FDA授予的孤儿药资格、突破性疗法和优先审查认定。
四、主要入选标准

1. 年龄≥18岁男性或女性；

2. 经组织学或细胞学证实为胆管癌，且结合影像学及临床判断为手术不可切除的局部晚期、复发性或转移性胆管癌；

3. 根据RECIST v1.1版，至少有一个可测量的靶病灶；

4.确认FGFR2重排；

5.至少经过一线系统治疗后疾病进展；

6.有存档肿瘤样本或愿意在治疗前接受肿瘤活检，以提供肿瘤块或未染色的组织切片；

7.预期寿命≥12周；

8.ECOG体能状态为0~1；

9.具有充分的器官和骨髓功能，定义如下： a. 血常规：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L；血小板计数（PLT）≥100×109/L；血红蛋白含量（HGB）≥9.0 g/dL。检查前14天内未使用过G-CSF、GM-CSF、红细胞输注及血小板输注； b. 肝功能：无肝转移患者要求血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×ULN。有肝转移或肝内胆管癌患者要求：血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正 常上限（ULN）；丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN； c. 肾功能：肌酐清除率（Ccr）≥50 mL/min（用Cockcroft/Gault公式计算）：女性：Ccr= (140-岁数) x 体重(kg) x 0.85/72 x 血清肌酐(mg/dL)；男性：Ccr= (140-岁数) x 体重(kg) x 1.00/72 x 血清肌酐(mg/dL)； d. 凝血功能充分，定义为国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5倍ULN；若受试者正在接受抗凝治疗，只要PT在抗凝药物拟定的范围内即可；

10. 愿意根据以下标准避孕： a. 无生育能力的女性（即经子宫切除术和/或双侧卵巢切除术手术绝育或闭经≥12个月）； b. 有生育能力的女性，须妊娠试验结果为阴性且同意从筛选至安全性随访期间采取适当避孕措施（避孕成功率至少为99%）（参见附录A），应与受试者沟通避孕方法，并确认其理解。在EOT访视时将进行随访妊娠试验； c. 男性受试者同意在筛选至最后一天治疗后90天期间（1个精子周期）采取适当避孕措施（避孕成功率99%）。允许采用的避孕方法的避孕成功率至少为99%（参见附录A），应与受试者沟通避孕方法，并确认其理解；

五、主要排除标准

1.既往接受过选择性 FGFR 抑制剂治疗；

2.首次给药前 28 天（单抗类药物 42 天）内曾接受其它任何研究药物治疗或参加过干预性临床研究者；或在首次使用研究药物前 28 天内接受了抗肿瘤药物治疗（包括具有抗肿瘤适应证的中草药）；

3.在首剂研究治疗之前存在既往抗肿瘤治疗引起的未恢复至美国国立癌症研究所通用不良事件术语第 5.0 版（NCI CTCAE 5.0 版）0 级或 1 级的毒性（不包括脱发、非临床显著性和无症状性实验室异常）；

4.已知存在有症状的中枢神经系统转移和/或癌性脑膜炎。对于既往接受过治疗的脑转移受试者，如果病情稳定（在试验治疗首次给药前至少 4 周内未见影像学进展证据），重复影像学检查证实未见新的脑转移或原有脑转 移病灶增大的证据，且在试验治疗首次给药前至少 14 天不需要类固醇治疗，则可以参与试验。这一例外不包括癌性脑膜炎，不论其临床状况是否稳定都应排除；

5.其他原发性恶性肿瘤病史，除外： a. 入组前完全缓解至少 2 年的恶性肿瘤且在研究期间无需其他治疗； b. 经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣； c. 经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；

6.处于妊娠期或哺乳期；

7.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史；

8.存在下列实验室参数异常： a. 血清磷酸盐> ULN； b. 血清钙超出正常范围，或当血清白蛋白超出正常范围时，血清白蛋白校正的钙浓度超出正常范围； c. 钾水平<正常值下限；在筛选时可通过补充剂校正钾水平；

9.已知有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染史或确认为免疫检测结果阳性；

10. 不含有 FGFR2 重排，但是含有 FGFR2 重排以外的其他任何类型的 FGF/FGFR异常，包括但不限于 FGFR3 突变、FGFR1 扩增等；

11. 存在活动期或临床控制不佳的严重感染；

12. 存在明显临床症状且需要引流治疗的胸水、腹水或心包积液；

13. 急性或者慢性活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染者，乙型肝炎病毒（HBV）DNA>2000IU/ml 或 104拷贝/ml；丙型肝炎病毒（HCV）RNA> 103拷贝/ml；乙肝表面抗原（HbsAg）与抗 HCV 抗体同时阳性。经过核苷酸类抗病毒治 疗后低于上述标准，可入组；

14. 具有临床意义或未受控制的心脏疾病，包括不稳定型心绞痛、首次给药前6 个月内发生过急性心肌梗死，纽约心脏病协会 III/IV 级充血性心力衰竭，以及未受控制的心律不齐（允许佩戴起搏器或伴有房颤且心率控制良好的受试者）；

15. 存在研究者认为具有临床意义的 ECG 改变或病史；筛选 QTcF 间期>480ms，对于室内传导阻滞（QRS 间期>120 ms）的受试者，经申办方批准后，可以使用 JTc 间期代替 QTc 间期（如果使用 JTc 代替 QTc，则 JTc 必须≤340 ms）；

16. 不可控制的高血压，经最佳医学治疗后收缩压>160 mmHg 或舒张压>100mmHg，高血压危象或高血压脑病病史；

17. 肝性脑病、肝肾综合征或 Child-Pugh B 级或更为严重肝硬化；

18. 在首剂研究治疗之前 4 周之内接受过重大的外科手术（开颅、开胸或开腹手术）或者预期在研究治疗期间需要接受大手术；

19. 在开始治疗前，毒性和/或重大手术的并发症尚未充分恢复。妊娠期或哺乳期女性，或者预计在从筛选访视至完成安全性随访访视（男性受试者至末次给药后 90 天）的研究期间受孕或生育的受试者；

20. 在研究药物首次给药前 4 周内接受了放疗。受试者放疗相关毒性必须已经全部恢复，不需要皮质类固醇治疗，确认排除放射性肺炎。对于非 CNS 疾病的姑息性放疗，允许有 2 周洗脱期；

21. 有钙磷代谢紊乱或伴软组织异位钙化的系统性电解质代谢失衡病史（除外损伤、疾病和高龄等原因引起的不伴系统性电解质代谢失衡的皮肤、肾脏、肌腱或血管等软组织钙化）；

22. 经眼科检查证实为有临床意义的角膜或视网膜疾病；

23. 在研究药物首次给药前的 14 天或 5 个半衰期内（以时间较短者为准）使用过任何强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂。允许外用酮康唑；

24. 已知对 Pemigatinib 或 Pemigatinib 研究药物辅料有过敏反应；

25. 研究者认为受试者不能依从给药安排和研究评价；

26. 无法理解或不愿签署知情同意书（ICF）；

27. 不能或不愿意吞服 Pemigatinib 或患有可能干扰吸收、代谢或排泄的显著消化系统疾病；

28. 受试者有维生素 D 缺乏症病史且需要超生理用量补充维生素 D（维生素 D 膳食补充剂除外）；

29. 可能会导致以下结果的其它急性或慢性疾病、精神疾病或实验室检测值异常：增加研究参与或研究药物给药的相关风险，或者干扰研究结果的解读，而且根据研究者的判断将患者列为不符合参加本研究的资格。

六、研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	上海	上海
2	广西	南宁
3	山东	青岛
4	广东	广州
5	北京	北京
6	浙江	杭州
7	安徽	合肥
8	四川	成都
9	湖北	武汉
10	江苏	南京
11	云南	昆明

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*