【实体瘤L050】MIL93 单药治疗CLDN18.2 阳性表达的复发难治或转移性实体瘤

一、临床试验项目名称
评价重组人源化单克隆抗体 MIL93 注射液单药治疗局部晚期或转移性实体瘤的安全性、耐受性和药代动力学的开放、剂量递增的 I 期临床研究

二、适应症
标准治疗无效、不能耐受标准治疗或无标准治疗的 CLDN18.2 阳性表达的复发难治或转移性实体瘤

三、试验药物介绍
MIL93是基于其糖基化改造抗体技术平台自主研发的一种创新型Claudin 18.2单克隆抗体，可以有效的杀伤肿瘤细胞，通过抗体诱导的细胞毒作用和抗体诱导的补体杀伤作用来对抗肿瘤。由于MIL93注射液的结合表面，导致抗体与肿瘤小包更好的结合，让糖基化改造使MIL93注射液有更强的抗体诱导的细胞毒作用（ADCC）和抗体诱导的补体杀伤作用（CDC），从而产生更强的抗肿瘤活性。

四、主要入选标准

1.年龄≥18 岁，男女不限；

2.经病理组织学确诊的不可切除的局部晚期或转移性恶性实体瘤，须提供归档肿瘤组织样本或新鲜活检肿瘤组织样本用于 CLDN18.2 表达的 检测。同时根据研究阶段情况符合以下要求： a. 单药剂量递增研究入组标准治疗失败、或不能耐受标准治疗、或 因其他原因无法接受标准治疗、或无标准治疗的受试者，标准治 疗建议参考最新版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南或中国 临床肿瘤学会（CSCO）指南； b. 单药剂量扩展研究入组病理组织学确诊的不可切除的局部晚期或 转移性胃和胃食管结合部腺癌、胰腺导管腺癌等晚期实体瘤，且 经中心实验室确认肿瘤组织 CLDN18.2 阳性（定义为 IHC 检测≥ 10%的肿瘤细胞 CLDN18.2 膜染色≥2+），标准治疗失败、或不 能耐受标准治疗、或因其他原因无法接受标准治疗、或无标准治 疗的受试者； c. 联合用药研究入组病理组织学确诊的未经治疗的不可切除的局部 晚期或转移性的，胃和胃食管结合部腺癌（HER-2 阴性）以及胰 腺导管腺癌，且经中心实验室确认肿瘤组织 CLDN18.2 阳性（根 据单药剂量递增和扩展研究结果分析后确定阳性标准），既往新 辅助治疗/辅助治疗结束时间至疾病复发时间>6 个月视为未经治疗；

3.根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本 1.1，至少有一个可测量的 病灶（单药剂量递增研究除外）；

4.ECOG 体能状态评分 0 或 1 分；

5.预计生存期> 3 个月；

6.具有充分的器官和骨髓功能： a. 血常规（筛选检查前 14 天内未输血或其他血液制品、未使用粒细 胞集落刺激因子（G-CSF）或其他造血刺激因子纠正）：中性粒 细胞（ANC） ≥1.5×109/L；血小板（PLT）≥100×109/L；血红蛋 白（HGB）≥9.0g/dL； b. 肝功能： 血清总胆红素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN）（Gilbert 综合征 受试者，≤3×ULN）； 无肝转移受试者：丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基 转移酶（AST）≤2.5×ULN； 有肝转移或原发于肝脏的恶性肿瘤受试者：丙氨酸氨基转移酶 （ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5×ULN； c. 白蛋白≥2.5g/dL； d. 肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN，或肌酐清除率（Ccr）≥60mL/ 分；尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，应进行 24 小时尿蛋白定量检 测，24 小时尿蛋白含量<1g； e. 凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT） ≤1.5×ULN；活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；

7.对本研究已充分了解并自愿签署知情同意书；

五、主要排除标准

1. 研究期间需要使用维生素 K 拮抗剂抗凝者；

2.研究期间需要使用治疗剂量的肝素者（可接受预防剂量）；

3.首次研究用药前 4 周内接受过抗肿瘤治疗（包括手术、化疗、靶向治 疗、免疫治疗、放射治疗、肿瘤栓塞术等），其中针对骨转移的局部 放疗，并且放疗相关 AE 恢复到≤1 级的受试者可入组，使用治疗骨转 移相关事件的药物（如唑来膦酸等）不影响入组；

4.首次研究用药前 14 天内或研究期间需要使用全身免疫抑制治疗，除外以下情况： a）鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）； b）生理剂量的全身性皮质类固醇（≤10mg/天泼尼松或等效剂量）； c）短期（≤7 天）使用类固醇进行预防或治疗非自身免疫性的过敏性疾病；

5.首次研究用药前 8 周内曾接受过重大手术（不包括穿刺活检），或预 期在本研究期间需要进行重大手术，或存在严重未愈合的伤口、外伤、 溃疡等情况的受试者；

6.曾接受过 CLDN18.2 单抗或 CLDN18.2 CART 治疗；

7.既往抗肿瘤治疗之后毒性反应尚未恢复到 0 或者 1 级水平（脱发和疲 劳除外）；

8.首次研究用药前 2 周内接受抗肿瘤治疗的中草药或中成药；

9. 5 年内出现过或当前同时患有其他恶性肿瘤，除外已治愈的子宫颈原 位癌、非黑色素瘤的皮肤癌或其他经过根治性治疗且至少 5 年无疾病 迹象的恶性肿瘤；

10.存在不可控的、需要反复引流或医学干预的胸腔积液、心包积液或腹水；

11.已知有显著临床意义的肝病病史，包括活动性肝炎[乙肝表面抗原 （HBsAg）或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，且 HBV DNA> 200IU/mL； 丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性，且 HCV-RNA 高于分析方法的检测 下限]、肝性脑病、肝肾综合征、肝功能Child-Pugh B 级或更为严重肝硬化；

12.已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染或 HIV 血清反应呈阳性；

13.存在中枢神经系统转移的受试者；

14.现在或首次研究用药前 3 个月内出现胃肠道出血的受试者，如有呕血， 便血或黑便，且没有经内镜或结肠镜证实已恢复的证据；

15.有证据表明有胃出血或胃穿孔风险的受试者；

16.存在幽门梗阻或持续反复呕吐（定义为 24 小时呕吐≥3 次）；

17.首次研究用药前 4 周内出现活动性结肠炎，包括感染性结肠炎、放射 性结肠炎和缺血性结肠炎；

18.现患有间质性肺炎，因恶性肿瘤并发症或合并疾病发生静息状态呼吸 困难或需要氧疗支持的受试者，急性呼吸窘迫综合征，体腔积液需要 引流者，或经研究者判断其它严重肺部疾病；

19.控制不佳的疾病，包括但不限于：需要静脉滴注抗生素的严重活动性 感染；临床显著的心瓣膜病；有充血性心力衰竭病史；需要药物治疗 的心绞痛；III 级及以上心功能异常（纽约心脏协会[NYHA]）；QTc （采用 Fridericia 校正公式 QTc=QT/（RR^ 0.33）计算） ≥470ms (女 性)或≥450ms (男性) 或先天性长 QT 综合征病史；6 个月内发生心肌 梗死或脑中风；有临床意义的心律失常；高血压病控制不佳(收缩压> 160 mm Hg 或舒张压> 100 mm Hg)；控制不佳的糖尿病（空腹血糖 ≥10mmol/L）；

20.受试者已知有二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺乏症（注意：应根据当地要 求进行 DPD 缺乏症筛查，仅在接受 CAPEOX 的受试者筛选)；

21.既往 4 周内参加过或计划参加本研究的同时参加其他药物或器械临床 试验；

22.处于妊娠期、哺乳期女性或在研究过程中计划妊娠的育龄期女性；入 组时妊娠检查结果为阴性，且承诺从研究开始到研究结束或最后一次 给予研究用药的 6 个月内采取有效的避孕措施（如宫内节育器或屏障 避孕法或伴侣结扎等）或禁欲的育龄期女性可入组本研究。或者入组 本研究的妇女必须是无潜在生育能力的妇女。对于男性受试者，从筛 选期至最后一次给予研究用药的 6 个月内采取有效的非药物避孕措施 （例如，屏障避孕法或伴侣宫内节育器或采用杀精剂等防护性措施）；

23.之前对单克隆抗体过敏或不耐受，对研究药物的任何成分过敏或不耐 受，包括联合化疗阶段受试者既往对 5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利 铂、卡培他滨、白蛋白结合型紫杉醇、吉西他滨、伊立替康等的任何 成分有严重过敏或不耐受（CTCAE 版本 5.0≥3 级）；

24.估计受试者参加本临床研究的依从性不足；

25.研究者认为受试者有不适合入组本研究的其他情况。

六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	广东	深圳
2	山东	青岛
3	北京	北京
4	浙江	杭州
5	河南	郑州

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*