【鼻咽癌L016】MRG003（ADC药物）治疗复发转移性鼻咽癌

一、临床试验项目名称
一项在复发转移性鼻咽癌患者中评价MRG003疗效和安全性的开放、非随机、多中心II期临床研究

二、适应症
复发转移性鼻咽癌

三、试验药物介绍
注射用 MRG003：重组全人源抗 EGFR 单克隆抗体-vcMMAE 偶联物，对第三代EGFR小分子抑制剂耐药、EGFR单抗耐药和KRAS突变的多种癌症细胞显著疗效。

四、主要入选标准

1. 理解并自愿签署书面知情同意书，并同意遵守方案中规定的要求；

2. 年龄：≥18 周岁；

3. 预期寿命：>3 个月；

4. 经组织学或细胞学确认的不可手术、不适合放疗的复发转移性鼻咽癌；

5. A 部分：有记录既往接受至少二线且含铂方案（顺铂或卡铂）系统治疗期间进展或治疗后复发的或不耐受含铂方案治疗的转移性鼻咽癌；

6. B 部分： 治疗组 1：有记录既往接受以下任何一线含铂方案系统标准治疗期间进展或治疗后复发的或不耐受含铂方案治疗的转移性鼻咽癌，包括但不限于： • 顺铂+吉西他滨（首选）；或 • 顺铂 + 吉西他滨 + 免疫检查点抑制剂（CPI，如：PD-1 或 PD-L1）；或 • 铂类（顺铂或卡铂）+ 紫杉类（如：多西他赛或紫杉醇）；或 • 卡铂+ EGFR 单克隆抗体（如：西妥昔单抗或尼妥珠单抗） 治疗组 2：有记录既往接受至少以下二线且含铂方案系统治疗期间进展或治疗后复发的或不耐受含铂方案治疗的转移性鼻咽癌，包括但不限于： • 一线或二线含铂治疗联合吉西他滨、紫杉醇和/或任何 CPI • 已获批 CPI（PD-1 或 PD-L1） • 铂类（顺铂或卡铂）；

7. 依据 RECIST v1.1，至少有一个未接受放疗的可测量病灶；

8. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1，在入组研究治疗前 2 周内无恶化；

9. 骨髓功能良好，定义为符合以下所有标准，并在给药前 3 周（21 天）内不需要支持性输血或生长因子（CSF、EPO 等）治疗： • 血红蛋白 (Hb) ≥9.0 g/dL（90 g/L） • 中性粒细胞绝对值 (ANC) ≥1,500/mcL（1.5×109 /L） • 血小板总数 (PLT) ≥100,000/mcL（100×109 /L）；

10. 肝功能良好，定义为以下所有情况： • 总胆红素 (TBIL) ≤1.5×ULN；对于因基础 Gilbert 综合征或家族性良性非结合性高胆红素血症或存在有记录的肝转移而导致血清胆红素升高的患者 TBIL≤2.5×ULN • 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷草转氨酶，SGOT) 和丙氨酸转氨酶 (ALT) （血清谷丙转氨酶，SGPT) ≤ 2.5×ULN；如有肝转移，ALT 或 AST ≤ 3.0×ULN • 碱性磷酸酶 (ALP) ≤1.5×ULN；如有肝转移 ALP ≤ 2×ULN；

11. 凝血功能：国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN（正在接受抗凝治疗的受试者除外，其抗凝水平应在治疗范围内）。如果受试者正在接受抗凝治疗，研究者应对这些实验室指标进行密切监测；

12. 肾功能良好，定义为肌酐≤1.5×ULN 或如血清肌酐>1.5×ULN 时肌酐清除率(Ccr) ≥50 mL/min（肌酐清除率应采用校正 Cockcroft - Gault 公式计算。如果没有当地指南可用，肌酐清除率可计算：Ccr =[(140-年龄)×体重(kg)×(仅女性 0.85)]/(72×血清肌酐)）（未有不易纠正的显著电解质失衡）；

13. 通过多门控采集（MUGA）或超声心动图（ECHO）测量的基线左心室射血分数（LVEF）≥ 50%；

14. 接受研究治疗首次给药前 72 小时内的血清或尿妊娠试验结果为阴性（育龄期女性）。如果尿液妊娠试验结果为阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验确认；

15. 有生育能力的女性和男性受试者必须同意在 MRG003 治疗期间和末次输注后 180天内采取充分的避孕措施； • 有生育能力的女性（未接受手术绝育或绝经 < 1 年的女性）愿意在研究期间直至研究药物末次给药后 180 天内采取充分可靠的避孕措施，如避免异性性行为、绝育手术、口服避孕药、注射避孕药、宫内节育器、避孕套等； • 男性受试者必须愿意在 MRG003输注期间和末次输注后 180天内，即使已成 功接受输精管切除术，在与有生育能力的女性发生任何性接触期间使用乳胶避孕套。建议有生育能力的男性考虑首次用药前获得精液标本并储存用于未来可能的受孕；

五、主要排除标准

1.A 部分：既往接受过<2 线系统治疗；

2. B 部分：治疗组 1 既往接受过二线治疗；治疗组 2 既往仅接受过一线治疗；

3. A 部分和 B 部分：既往接受过 4 种及以上系统抗肿瘤药物治疗；

4. 预期在研究试验期间需要手术或任何其他形式的系统或局部抗肿瘤治疗，包括NPC 的维持治疗或放疗（包括姑息治疗，对非靶病灶的姑息治疗除外）；

5. 既往接受过在基于 RECIST v1.1 评估定义为本研究基线可测量疾病的靶病灶上进行的任何姑息性或治疗性放疗。如果所有确定的靶病灶之前均接受过放疗，则将受试者从研究中排除；

6. 研究药物首次给药前 3周内接受过系统性化疗、抗肿瘤生物治疗或免疫治疗，或大手术（除外：2 周内进行的小手术且完全恢复）；研究药物首次给药前 6 个月内接受过 > 30 Gy 的胸部放射治疗；研究药物首次给药前 14 天内接受过既往放疗（中枢神经系统[CNS]放疗除外，其需要≥28 天的洗脱期）；

7. 已知有活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。经治疗的脑转移受试者可参加研究，前提是病情稳定，无以下情况： • 进行性或新发神经功能缺损、癫痫发作、颅内压升高证据、呕吐或头痛； • 试验治疗首次给药前至少 4 周 MRI 显示复发/进展证据，且任何神经系统症状未恢复至基线水平； • 有新发脑转移瘤或脑转移瘤增大的证据，且在研究药物给药前至少 3 天内 需要使用皮质类固醇； 用于确定 CNS 疾病稳定的两份脑部 MRI 必须提交给申办方审核，最好在受试者接受筛选时；

8. 既往抗肿瘤治疗（包括生物制剂、靶向治疗、化疗或放疗）导致的遗留毒性反应（脱发、疲乏和 2 级甲癣除外）或实验室检测异常值高于 1 级（CTCAE v5.0）；

9. 入组前 6 个月内存在重度心功能不全、卒中或短暂性脑缺血发作（TIA）病史。心室性心动过速或尖端扭转性心律失常病史。静息 ECG 的节律、传导或形态的任何临床重要异常，例如男性 QTc > 450 ms，女性 QTc > 470 ms，存在完全性左束支传导阻滞或三度房室传导阻滞。患有具有临床意义的心脏疾病，包括首次研究治疗前 6 个月内发生的急性心肌梗死、III 级或 IV 级充血性心力衰竭（纽约心脏病协会分级）、不稳定型心绞痛或需要治疗的心律失常。注：若心律失常受试者正在接受抗心律失常药物治疗且筛选心电图（ECG）显示心率受控节律，则可入组；

10. 研究药物首次给药前 3 个月内发生肺栓塞或深静脉血栓形成；

11. 已知有恶性肿瘤既往史（成功接受过确定性皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌或原位宫颈癌切除的受试者除外），除非受试者已接受潜在治愈性治疗，且自开始治疗后 5 年内无疾病复发； 注：5 年无复发的时间要求不适用于本试验入组受试者的 NPC 肿瘤；

12. 未控制或控制不佳的高血压（如收缩压>160 mmHg 或舒张压>100 mHg）；

13. 活动性出血、凝血障碍病史或接受香豆素抗凝治疗的受试者；

14. 有≥3 级免疫相关 AE（irAE）病史的受试者。除外：甲状腺功能减退、1 型糖尿病（DM）和皮肤病学 irAE（既往患有 Steven Johnson 综合征、中毒性表皮坏死松解症或其他重度皮炎的受试者须排除）。根据美国糖尿病协会（ADA）建议，1 型 DM 应控制为糖化血红蛋白（HbA1c）< 8%；

15. 已知对 MRG003 的任何成分或辅料（一水合柠檬酸、二水合柠檬酸钠、二水合海藻糖、氯化钠和聚山梨酯 80）有过敏反应，或已知对其他既往抗 EGFR 药物（包括试验用研究药物）或对其他单克隆抗体有≥3 级的过敏反应；

16. 已知活动性乙型肝炎或丙型肝炎。活动性乙型肝炎定义为已知 HBsAg 阳性且HBV DNA≥500 IU/mL。活动性丙型肝炎定义为已知丙型肝炎抗体阳性和已知定量丙型肝炎病毒 HCV RNA 结果大于检测下限。存在其他严重的肝病，包括慢性自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎、酒精性肝病或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）；

17. 并发严重、未控制的感染或已知人类免疫缺陷病毒(HIV)（HIV 抗体阳性）感染，或诊断为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)；或未控制的自身免疫性疾病；或既往接受过同种异体组织/器官移植、干细胞或骨髓移植，或既往接受过实体器官移植；

18. 需接受系统性抗感染治疗的活动性细菌、病毒、真菌、立克次体或寄生虫感染（除非在研究药物给药前获得治疗并消退）；

19. 在研究药物首次给药前 30 天内接种过活病毒疫苗。允许使用灭活病毒的季节性流感疫苗或获批的 COVID-19 疫苗；

20. 有晚期癌症或其并发症导致的静息时中度至重度呼吸困难或重度原发性肺病（当前需要持续氧疗且非吸氧状态下氧饱和度<93%），或患有任何间质性肺病病（ILD）史（包括需要口服或静脉注射糖皮质激素的 ILD）或非感染性肺炎病史；

21. 因任何原因接受基于免疫学的治疗，包括在研究药物首次给药前 7天内或参加研究期间的任何时间长期使用相当于>10 mg/天泼尼松的全身性类固醇。注：允许使用相当于≤10 mg/天泼尼松当量的吸入性或局部类固醇或全身性皮质类固醇，也允许短期使用相当于>10 mg/天泼尼松的皮质类固醇（例如，造影剂给药前的前驱用药；

22. 在过去 2年内需要全身性治疗或正在接受全身性治疗的慢性自身免疫性疾病或炎症性疾病，包括但不限于炎性肠病、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎（例外情况：白癜风或已消退的儿童哮喘/特应性体质、接受稳定激素替代治疗的甲状腺功能减退症、已控制的哮喘、I 型糖尿病、Graves 病、桥本氏病患者，或获得医学监查员批准）；

23. 未控制的胸腔积液、心包积液或复发性腹水，每月需要 ≥1 次引流；

24. 正在使用且不能停用强效 CYP3A4 抑制剂或诱导剂；

25. 妊娠检测阳性或正在哺乳的受试者。预期在治疗期间和末次治疗给药后 180天内未计划采取充分避孕措施的女性和男性患者；

26. 研究者认为可能损害受试者安全性、研究完整性、影响受试者参与研究或干扰研究目的及结果分析的任何其他疾病或具有临床显著意义的实验室参数异常，严重医学或精神疾病/状况，以及包括酗酒在内的药物滥用情况。

六、研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	广东	广州
2	重庆	重庆
3	江西	赣州
4	广西	南宁
5	湖南	长沙
6	上海	上海
7	广东	韶关
8	四川	宜宾

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*