ALK阳性NSCLC一线治疗药物如何优选？耐药后怎么选择用药？

间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合是非小细胞肺癌（NSCLC）的重要治疗靶点，应用靶向治疗具有良好的疗效。随着ALK抑制剂的广泛应用，逐渐出现的耐药问题也引起了大家的关注。
 

好药先用，让患者生存获益最大化

目前，针对ALK阳性NSCLC的治疗已经呈现出一代、二代、三代ALK-TKI“三代同堂”的局面，一线治疗如何排兵布阵是当前临床医生面临的一大问题。对于ALK阳性NSCLC患者的一线治疗，我们提倡将最好的药物放在前面。

判定一个药物是否是一线治疗的好药主要从生存期和安全性两个方面考量：从现有的循证医学证据来看，第二代ALK抑制剂阿来替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）最长，长达34.8个月，明显优于第一代药物克唑替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者的中位PFS（仅为10个月左右）。二代恩沙替尼一线治疗ALK阳性NSCLC患者中位PFS虽可达25.8个月，但从数据上看阿来替尼一线治疗表现可能更优。第三代药物可及性较差，目前尚未在中国上市。总的来说，应该把生存获益最长的药放在最前面。如果将好药放在后面使用的话，比如阿来替尼后线应用PFS约为10.9个月，并不能充分发挥其更好的疗效。
 

 

图1. 阿来替尼一线治疗PFS结果
 

在安全性方面，相比其他靶向药物，阿来替尼安全性表现良好，3级以上不良事件发生率相对较低。真实世界研究显示，阿来替尼用于ALK阳性NSCLC的3级不良事件发生率仅为8.8％，未见4/5级不良事件发生。
 

 

图2. 不同ALK-TKI的3级以上AEs汇总
 

 

精准检测，科学用药，助力耐药后患者更长生存

无论是ALK-TKI还是EGFR-TKI，一线治疗患者或早或晚都会出现耐药问题，而对于耐药后的处理，“对于一线治疗耐药的患者，我们提倡精准治疗，不建议耐药后盲目换药，而是应再次进行基因检测，根据检测结果来指导后边的治疗，这样病人的获益会更大。最好是可以进行二次组织活检，但如果患者不能接受组织活检或者没有足够数量与质量的组织标本进行活检，也可以选择液体检测来指导后续的治疗。

用药管理方面，相比其他二代ALK抑制剂，阿来替尼耐药后继续使用靶向治疗的可能性更高，其主要耐药突变类型为I1171T/N/S、V1180L、G1202R，可由其他ALK-TKI药物如布加替尼、劳拉替尼有效控制。J-ALTA研究显示，阿来替尼治疗后耐药的患者采用布加替尼治疗ORR为31%，DCR为79%，中位PFS进一步延长7.3个月。二代ALK抑制剂耐药后采用劳拉替尼后线治疗，中位PFS则可长达11.8个月。
 

图3. J-ALTA研究阿来替尼序贯布加替尼患者中位PFS
 

国产ALK抑制剂恩沙替尼的出现也为ALK阳性NSLCL二线治疗提供了新的选择。前期研究表明，恩沙替尼对多种ALK耐药突变等具有活性，对二代共有突变耐药位点G1202R的ORR为33%；对阿来替尼常见耐药位点I1171的ORR为50%。国内II期研究显示，恩沙替尼二线治疗ORR为52%，中位PFS为9.6个月。对于阿来替尼耐药出现I1171，G1202R位点突变的患者，可以尝试使用恩沙替尼后续治疗。临床实践中我们也进行了这种尝试，一部分患者还是有效的。

新药临床试验：肺癌M070，比较第二代ALK抑制剂CT-707与克唑替尼治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者有效性和安全性的多中心、随机、开放III期临床研究。

目前国内也有很多针对肺癌开展的临床试验项目，比如免疫治疗PD-1；抗PD-1/CD47双特异性抗体；抗PD-1/PD-L1双特异性抗体；CAB-T细胞疗法；溶瘤病毒；CAR-T细胞疗法；抗体偶联药物（ADC）等，有意向的病友可以拨打领募医药官方热线400-699-8889，18788943639（也可先加微信），希望抗癌路上，能少一丝无奈，多一点希望。