【黑色素瘤L007】YH003 联合帕博利珠单抗和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤

一、临床试验项目名称
一项多中心、单臂、开放标签的 II期研究，旨在评价 YH003 联合帕博利珠单抗和白蛋白紫杉醇一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤患者的有效性和安全性

二、适应症
一线治疗不可切除/转移性黏膜型黑色素瘤

三、试验药物介绍
YH003是一种重组人源化IgG2 mAb。YH003特异性识别抗原呈递细胞上的CD40并使其激动，以增强免疫应答；
帕博利珠单抗是美国默沙东（MSD）开发的一种重组人源化程序性死亡受体-1 （PD-1）单克隆受体，已上市。

四、主要入选标准

1. 愿意并能够在所有研究相关程序之前提供已签署并注明日期的知情同意书，并能够遵守所有研究程序；

2. 经组织学或者细胞学确诊的转移性或者不可切除的黏膜型黑色素瘤；

3. 未接受过标准系统治疗的转移性或者不可切除的黏膜型黑色素瘤受试者，包括化疗、生物治疗或靶向治疗；患者接受过新辅助或辅助治疗方案（白蛋白紫杉醇除外）治疗结束后 6 个月及以上出现疾病进展，可以入组该临床研究；

4. 根据RECIST 1.1评价标准，至少有1个可测量病灶；

5. 年龄≥18 岁；

6. 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为 0 或 1；

7. 根据研究者的判断，预期生存期至少为 3 个月；

8. 受试者在筛选访视时必须符合以下实验室检查： • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（入组前 7 天内未接受过生长因子治疗）； • 血小板计数≥100×109/L；（入组前 7 天内未接受集落刺激因子或重组人血小板生成素或输血支持治疗） • 血红蛋白≥9 g/dL 或≥5.6 mmol/L（入组研究前 7 天内未接受生长因子或输血治疗）； • 若血清肌酐>1.5×ULN 则计算的肌酐清除率（CrCL）需>50 mL/min （Cockroft-Gault 公式）或估计肾小球滤过率（GFR）>50 mL/min； • 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT） ≤3×ULN 、 碱 性 磷 酸 酶 ≤3×ULN ； 如 果 存 在 肝 转 移 ， AST 或ALT≤5×ULN； • 血 清 总 胆 红 素 （ TBIL ） ≤1.5 ULN （ Gilbert 综合征者，TBIL≤3×ULN）； • 国际标准化比值（INR）≤2.0，活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN。（接受华法林抗凝治疗的受试者可接受 INR 2 至≤3）

9. 有生育能力的女性必须在 YH003 首次给药前 7 天内血清 β-人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）妊娠试验呈阴性。有生育能力的女性是指尚未绝经至少 12 个月或未接受双侧输卵管阻塞、子宫切除或双侧输卵管切除术的女性；

10. 与未绝育男性存在活跃性行为的有生育能力的女性，必须在签署知情同意书至研究药物末次给药后 120 天内持续使用高效避孕/避孕措施。伴侣为有生育能力的女性的男性，除非有输精管切除术记录，否则必须同意在签署知情同意书至研究药物末次给药后 120 天内持续使用两种或两种以上高效避孕/避孕措施（至少一种为屏障法）。研究者或指定助理应告知受试者如何实现有效避孕。高效的避孕/避孕措施定义为当持续和正确使用时具有低失败率（即每年低于 1%）的方法，例如： • 屏障法：男用避孕套加杀精剂、T 铜宫内节育器（IUD）、释放左炔诺孕酮的 IUD（如 Mirena，也被认为是一种激素法）； • 激素法：埋植剂、激素冲击或注射、复方避孕药、迷你避孕丸和贴剂。（如果使用口服避孕药，则女性应在研究药物首次给药前使用相同的避孕药至少稳定 3 个月）；

五、主要排除标准

1. 受试者在 5 年内患有另一种侵袭性恶性肿瘤，除外： • 非侵袭性恶性肿瘤病史，如宫颈原位癌、非黏膜型黑色素瘤皮肤癌、原位黏膜型黑色素瘤或乳腺导管原位癌； • 以治愈为目的的治疗后完全缓解的恶性肿瘤； • 不允许当前或既往患有血液系统恶性肿瘤，包括接受过骨髓移植的受试者；

2. 受试者在首次给药前 4 周或者药物 5 个半衰期内（以较长者为准）接受过抗肿瘤治疗或其他试验药物治疗；首次给药前 2 周内接受过具有抗肿瘤适应症的传统中（草）药； • 除外首次给药前2周以内进行的骨转移灶姑息性放疗； • 因既往放疗或化疗药物引起的毒性持续存在，且未恢复至≤CTCAE 5.0 1级，脱发除外；

3. 有既往免疫治疗导致≥3 级免疫相关不良事件史或治疗中止者。对于既往有包括CD40/PD-1 在内的治疗毒性≥3 的患者，将与申办方和研究者讨论后决定；

4. 有对单克隆抗体及其辅料具有临床意义的敏感性或过敏史，或已知对中国仓鼠卵巢细胞产生的抗体过敏，研究者认为对 YH003 或帕博利珠单抗或白蛋白紫杉醇的不良超敏反应的可能性增加；

5. 原发中枢神经系统肿瘤或有症状的中枢神经系统转移。无症状的中枢神经系统转移，经脑转移灶局部治疗后到本研究第一剂治疗期间，影像学检查证实病灶稳定≥8 周，且不需要糖皮质激素药物治疗的患者可以入组；

6. 既往有需类固醇治疗的（非感染性）肺炎病史或目前患有肺炎，或有间质性肺炎病史；

7. 研究药物首次给药前 12 周内发生血流动力学改变的活动性肺栓塞；

8. 受试者在研究治疗首次给药前 3 年内不得有已知或疑似自身免疫性疾病史，包括但不限于炎性肠病、乳糜泻、Wegner 综合征、桥本综合征、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病或自身免疫性肝炎，除外： • 患有1型糖尿病、仅需要激素替代治疗的甲状腺功能减退、不需要全身治疗的皮肤疾病（如白癜风或脱发）或在无外部触发因素的情况下预期不会复发的疾病的受试者有资格参加研究

9. 患有临床不可控疾病，包括但不限于持续的活动性感染、活动性凝血功能紊乱病、无法控制的糖尿病（血糖 > 250 mg/dL）、无法控制的胸腔和腹腔积液、可能影响研究依从性的精神疾病和需要系统治疗的其他严重疾病；

10. 患有严重心血管疾病的受试者，包括有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏协会 III 或 IV 级）、不稳定型心绞痛、不可控高血压、心律失常，6 个月内有心肌梗死病史，或首次给药前 3 个月内有动脉血栓栓塞或肺栓塞史；

11. 基线期 QTc>480ms；使用延长 QT 间期的联合用药；存在长 QT 综合征家族史；

12. 有活动性感染证据包括但不限于乙型肝炎（需同时满足 HBsAg 阳性，且 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，并排除药物或其他原因所致肝炎），丙型肝炎（需同时满足抗-HCV 抗体阳性，且 HCV RNA 阳性）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染；

13. 患有自身免疫缺陷疾病病史；

14. 将对来自流行区的受试者进行结核病专项筛查。既往患有结核病的受试者将被排除。接种过卡介苗的受试者 PPD 试验可能为假阳性。如果这些受试者的 γ-干扰素释放试验（IGRA）结果为阴性，则符合条件；

15. 受试者在首次给药前 4 周内不得同时或既往使用免疫抑制剂、或全身激素治疗（剂量>10 mg/天的泼尼松或其他等效激素），除外： • 生理剂量的全身性类固醇（相当于口服泼尼松10 mg）。不允许使用类固醇作为化疗的止吐药 • 全身吸收程度低的鼻腔内、吸入、局部外用、关节内和眼部皮质类固醇使用

16. 首次用药前 4 周内接受过重大手术或首次用药前 2 周内接受过小手术；

17. 受试者在首次给药前 28 天内不得接种过减毒活疫苗，如果入组，受试者在研究期间或末次给药后 180 天内不得接种活疫苗。对于灭活或减毒的 COVID-19 疫苗，是否可以注射应遵循当地指南；

18. 妊娠或哺乳期女性或计划在参加研究期间妊娠的女性无资格参加研究；

19. 有生育能力的受试者如果在参加研究期间以及末次给药后 120 天内（女性和男性）拒绝使用有效的避孕方法，则无资格参加研究；

20. 记录在案或者怀疑的非法药物滥用史，除非临床证明（不会干预受试者入组，或对研究目标产生影响）可以入组；

21. 研究者评估不适合参与研究的任何情况。

六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）

序号	省份	城市
1	广东	广州
2	湖北	武汉
3	云南	昆明（待启动）
4	四川	成都（待启动）
5	天津	天津（待启动）
6	河南	郑州（待启动）
7	吉林	长春（待启动）
8	福建	福州（待启动）
9	江苏	南京（待启动）
10	浙江	杭州（待启动）
11	湖南	长沙（待启动）
12	辽宁	大连（待启动）
13	安徽	合肥（待启动）

*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*