【肺癌L066】 AK104（抗 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体）联合盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌
一、临床试验项目名称
一项探索 AK104（抗 PD-1 和 CTLA-4 双特异性抗体）联合盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和有效性的 II 期临床研究
二、适应症
晚期非小细胞肺癌
三、试验药物介绍
AK104为抗 CTLA-4 和 PD-1 双特异性抗体注射液。
肿瘤免疫治疗已成为目前抗肿瘤治疗的热点，抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4抗体药物再多种恶性肿瘤治疗中显示出较好的疗效和安全性。有临床研究显示，抗PD-1/PD-L1与抗CTLA-4抗体联合使用可能具有更好的疗效。
四、主要入选标准
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1.自愿签署书面 ICF； |
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2.入组时年龄≥18 周岁，≤75 周岁，男女均可； |
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3.东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状况评分为 0 或 1； |
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4.预期生存期≥3 个月； |
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5.组织学或细胞学证实的，不能行手术完全切除且不能接受根治性同步/序贯放化疗的局部晚期（ⅢB/ⅢC 期）或转移性（IV 期）NSCLC（根据国际抗癌联盟和美国癌症联合委员会第 8版肺癌 TNM 分期）； |
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6.非鳞状 NSCLC 受试者必须能提供既往基于组织或血液检测的 EGFR 和 ALK 报告，否则在入组之前需要采集肿瘤样本（存档或新鲜的，原发或转移的）用于 EGFR 和 ALK 检查的评估。对于鳞状 NSCLC 受试者，如果既往 EGFR 和 ALK 状态未知，不需要在入组本研究前进行相应检测，视为阴性； |
7.针对队列 1 受试者：
a) EGFR 野生型且 ALK 融合基因阴性；
b) 既往针对局部晚期或转移性 NSCLC 接受过系统治疗（包括一种 PD-1/L1 抑制剂和一种含铂化疗，允许同时或先后使用，允许接受过贝伐珠单抗治疗，不允许接受过其他系统性治疗）失败的晚期 NSCLC 受试者，其中 PD-1/L1 抑制剂治疗至少要有 2 个周期。对于接受过根治性手术的受试者，如果接受过辅助化疗和或新辅助化疗，若疾病进展发生在最后一次化疗结束之后＜6 个月，则辅助化疗或新辅助化疗视为 1 种针对局部晚期或转移性NSCLC 的系统性化疗；
c) 既往不允许接受过 PD-1/L1 抑制剂以外的其他免疫治疗，包括其他免疫检查点抑制剂（如： 抗 CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40 抗体等）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗；
d) 既往接受 PD-1/L1 抑制剂治疗时出现过以下任一情况要排除：导致永久停药的免疫相关不良事件（irAE）、复发的≥2 级的 irAE 且需要再次全身性糖皮质激素治疗、使用了高剂量全身性糖皮质激素（剂量超过每天 40 mg 强的松或等效药物）或除糖皮质激素外需要额外的免疫抑制剂治疗的 irAE、在研究药物给药前既往免疫治疗毒性尚未恢复或未恢复到 0-1 级（无症状且经适当替代治疗稳定控制的≥2 级的内分泌毒性是允许入组的）；
e) 既往不允许接受过抗血管生成治疗（贝伐珠单抗除外）； |
8.针对队列 2 受试者：
a) EGFR 野生型且 ALK 融合基因阴性；
b) 既往未接受过针对局部晚期或转移性 NSCLC 的全身系统性抗肿瘤治疗；
c) 对于接受过根治性手术的受试者，如果接受过辅助化疗和或新辅助化疗，若疾病进展发生在最后一次化疗结束之后>6 个月，则有资格参加队列 2 研究；
d) 对于既往接受过免疫治疗，包括免疫检查点抑制剂（如：抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1、抗CTLA-4 抗体等）、免疫检查点激动剂（如：ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40 抗体
等）、免疫细胞治疗等任何针对肿瘤免疫作用机制的治疗的受试者要排除；
e) 既往不允许接受过抗血管生成治疗； |
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9.根据 RECIST v1.1 至少有一个可测量病灶，且依照 RECIST v1.1，该病灶适合反复准确测量； |
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10.受试者必须提供诊断为局部晚期或转移性肿瘤时或之后的肿瘤组织样本，首次用药前 12 个月内存档的或新鲜获取的，约 5 张未染色的 FFPE 病理切片（优选新近获得肿瘤组织样本，若为存档样本则需其采集后未经局部或系统治疗，如果新近的肿瘤组织样本无法获取，经研究者综合评估后，允许辅助化疗/新辅助化疗/姑息性化疗前获取的样本）。细针穿刺活检的样本、胸腔积液引流离心的细胞涂片、或者钻取活检不足以用于生物标志物检测。没有软组织成分或脱钙骨肿瘤样本的骨病变也不可接受。用于新鲜组织活检的肿瘤病灶不应该作为RECIST v1.1 靶病灶，除非该病灶为唯一可测量病灶； |
11.通过以下要求确定良好的器官功能：
a) 血液学（开始研究治疗前 7 天内未使用任何血液成分及细胞生长因子支持治疗）：
i. 中性粒细胞绝对值 ANC ≥ 1.5 ×109/L (1,500/mm3) ；
ii. 血小板计数 ≥ 100 × 109/L (100,000/mm3) ；
iii. 血红蛋白 ≥ 90 g/L；
b) 肾脏：
i. 肌酐清除率* (CrCl) 计算值 ≥ 50 mL/min；
* 将采用 Cockcroft-Gault 公式计算 CrCl (Cockcroft-Gault 公式)；
CrCL (mL/min) = {(140 - 年龄) × 体重 (kg) × F}/ (SCr (mg/dL) × 72)
其中男性的 F = 1，女性的 F = 0.85；SCr = 血清肌酐；
ii. 尿蛋白 < 2+ 或 24 小时（h）尿蛋白定量 < 1.0 g；
c) 肝脏：
i. 血清总胆红素（TBil） ≤ 1.5 × ULN；
ii. AST 和 ALT ≤ 2.5× ULN；
iii. 血清白蛋白（ALB）≥28 g/L；
d) 凝血功能：
i. 国际标准化比率（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × ULN；
e) 心功能：
i. 左室射血分数（LVEF）≥50%； |
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12.具有生育能力的女性受试者必须在首次用药前 3 天内进行尿液或血清妊娠检查（如尿液妊娠检查结果不能确认为阴性，需进行血清妊娠检查，以血清妊娠结果为准），且结果为阴性。如具有生育能力的女性受试者与未绝育的男性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始采取可接受的避孕方法，且必须同意在研究药物末次给药后的 120 天内持续使用采用避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论； |
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13.如未绝育的男性受试者与具有生育能力的女性伴侣发生性行为，该受试者必须自筛选开始至末次给药后的第 120 天采取有效的避孕方法；关于在此时间点后是否停止避孕，应与研究者讨论； |
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14.受试者愿意而且能够遵守日程表规定的访视、治疗方案、实验室检查，及遵守研究的其他要求； |
五、主要排除标准
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1. 组织学病理存在小细胞癌成分； |
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2. 除 NSCLC 以外，受试者在入组前 3 年内患有其他恶性肿瘤。不排除患有通过局部治疗其他肿瘤已治愈的受试者，例如基底或皮肤鳞状细胞癌、浅表膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌； |
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3.同时入组另一项临床研究，除非其为一项观察性、非干预性的临床研究或干预性研究的随访期； |
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4.在首次给药前 3 周内接受过最后一次全身性抗肿瘤治疗，包括化疗、免疫治疗、生物制剂等；首次给药前 2 周内接受过激素抗肿瘤治疗、小分子靶向治疗；首次给药前 2 周内针对非靶病灶进行了姑息性局部治疗；首次给药前 2 周内接受过非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽、肿瘤坏死因子等，不包括用于治疗血小板减少的 IL-11）；首次给药前 1 周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药； |
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5.既往接受过胸部放射治疗的受试者或放疗野可能累及心脏的受试者； |
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6.患有在过去两年内需要系统性治疗的活动性自身免疫性疾病（如使用改善病情药物、皮质类固醇、免疫抑制剂治疗）（不包括使用 PD-1/L1 抑制剂导致的 irAE）。替代治疗（如甲状腺素、胰岛素、或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代治疗）不认为是一种系统性治疗； |
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7.不能吞咽药片、吸收不良综合症、或任何影响胃肠吸收的状况；活动性或既往有明确的炎症性肠病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻）病史； |
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8.存在免疫缺陷病史；HIV 抗体检测阳性者；当前正在长期使用系统性皮质类固醇激素或其他免疫抑制剂； |
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9.已知存在活动性肺结核（TB），怀疑有活动性 TB 的受试者，需进行临床检查排除；已知的活动性梅毒感染； |
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10.已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史； |
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11.存在需要系统性糖皮质激素治疗的非感染性肺炎/间质性肺疾病病史或当前存在非感染性肺炎； |
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12.首次给药前 4 周内发生严重感染，包括但不局限于伴有需要住院治疗的合并症、败血症或严重肺炎；在首次给药前两周内接受过全身抗感染治疗的活动性感染（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）； |
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13.未经治疗的活动性乙型肝炎受试者（HBsAg 阳性且 HBV-DNA 超过 1000 拷贝/ml （200IU/ml）或高于检测下限，以高者为准），对于患有乙型肝炎的受试者，要求在研究治疗期间接受抗乙肝病毒治疗；活动性的丙型肝炎受试者（HCV抗体阳性且HCV-RNA水平高于检测下限）； |
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14.在首次给药前 30 天内进行过重大外科手术或发生严重外伤，或在首次给药后的 30 天内有重大外科手术计划者（由研究者决定）；在首次给药前 3 天内进行过较小的局部手术（不包括经外周静脉穿刺中心静脉置管术）； |
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15.存在脑干、脑膜转移、脊髓转移或压迫； |
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16.存在活动性中枢神经系统（CNS）转移病灶；先前治疗过的脑转移的受试者（如手术、放疗），如果治疗后临床稳定至少两周（从首次给予研究药物开始起计算），且研究药物给药前 3 天停用皮质类固醇激素，则允许入组；未经治疗的、无症状的脑转移受试者(即无神经系统症状，不需要皮质类固醇激素，没有任何脑转移灶的长径>1.5 cm，无明显脑转移灶周围水肿)可以入组； |
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17.肿瘤侵犯周围重要脏器（如主动脉、心脏及心包、上腔静脉、气管、食管等）或存在发生食管气管瘘或食管胸膜瘘风险； |
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18.存在有临床症状或需要引流的胸腔积液、心包积液或腹水的受试者； |
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19.当前存在未得到控制的合并疾病，包括但不限于症状性充血性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的 2 级及以上）、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、控制不佳的心律失常、失代偿性肝硬化、肾病综合征、未控制的代谢紊乱、重度活动性消化性溃疡病或胃炎，或会限制受试者依从研究要求或影响受试者提供书面知情同意能力的精神疾病/社会状况； |
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20.既往存在心肌炎、心肌病、恶性心律失常病史。首次给药前 12 个月内存在需住院治疗的不稳定性心绞痛、充血性心力衰竭或血管疾病（如需手术修复的主动脉瘤或外周静脉血栓），或可能影响研究药物安全性评价的其他心脏损害（如控制不佳的心律失常，心肌梗塞或缺血）；首次给药前 6 个月内存在食管胃底静脉曲张，严重溃疡，伤口未愈，胃肠穿孔，腹瘘，胃肠梗阻，腹腔内脓肿或急性胃肠道出血病史；首次给药前 6 个月内发生过任何动脉血栓栓塞事件，NCI CTCAE 5.0 版 3 级及以上的静脉血栓栓塞，短暂性脑缺血发作，脑血管意外，高血压危象或高血压脑病；首次给药前 1 个月内发生慢性阻塞性肺病急性加重；当前存在高血压且经口服降压药物治疗后收缩压≥160mmHg 或舒张压≥100mmHg； |
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21.有严重出血倾向或凝血功能障碍病史；首次给药前 1 个月内存在具有显著临床意义的出血症状，包括但不限于消化道出血、咳血（定义为咳出或咯出≥1 茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）；筛选期影像学显示肿瘤包绕重要血管或存在明显坏死、空洞，且研究者判定进入研究会引起出血风险；中央型、存在空洞的鳞状 NSCLC 且研究者判断出血风险较高；首次给药前 10 天内接受过持续的抗血小板或抗凝治疗； |
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22.既往抗肿瘤治疗毒性未缓解，定义为毒性未恢复至 NCI CTCAE 5.0 版 0 级或 1 级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，可能会被纳入研究； |
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23.在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗； |
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24.已知对任何研究药物的任何成分过敏；已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史； |
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25.已知有精神疾病、药物滥用、酗酒或吸毒史； |
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26.妊娠期或哺乳期女性； |
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27.既往或当前存在任何疾病、治疗、实验室检查异常，可能会混淆研究结果，影响受试者全程参与研究，或参与研究可能不符合受试者的最佳利益； |
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28.非恶性肿瘤导致的局部或全身性疾病，或肿瘤继发的疾病或症状，并可导致较高医学风险和/或生存期评价的不确定性，如肿瘤类白血病反应（白细胞计数>20×109 / L）、恶液质表现（如已知的筛选前 3 个月体重减轻超过 10%）等。 |
六、主要研究中心所在省份及城市（具体启动情况以后期咨询为准）
*以上临床试验信息摘自国家药品监督管理局药品审评中心临床试验登记与信息公示平台，具体入排以研究中心医生评估为准*
